Antihypertensieve behandeling geassocieerd met lager risico op dementie
In een meta-analyse van gepoolde gegevens van individuele deelnemers uit 5 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s was antihypertensieve behandeling geassocieerd met een lager risico op dementie vergeleken met placebo.
Blood pressure lowering and prevention of dementia: an individual patient data meta-analysisLiteratuur - Peters R, Xu Y, Fitzgerald O, et al. - Eur Heart J. 2022 Oct 25;ehac584. doi: 10.1093/eurheartj/ehac584
Introductie en methoden
Achtergrond
Eerdere observationele studies hebben een sterk verband aangetoond tussen een verhoogde bloeddruk (BD) en een verhoogd risico op dementie en cognitieve achteruitgang, met name bij personen tussen 40 en 65 jaar [1]. RCT’s hebben echter gemengde resultaten laten zien ten aanzien van de effecten van antihypertensieve behandeling op de preventie van dementie [2]. Mogelijk kan een meta-analyse dit probleem oplossen. Maar eerdere meta-analyses op dit gebied hadden een risico op bias in hun schattingen, omdat bijvoorbeeld de analyse en de gegevensverwerking niet konden worden gestandaardiseerd. Deze beperking kan worden overwonnen met een meta-analyse op patiëntniveau, waarbij de gegevens van studies die voldoende vergelijkbaar zijn, worden gecombineerd en geanalyseerd als één dataset.
Doel van de studie
Het doel was het beter analyseren van de effecten van antihypertensieve behandeling op de preventie van dementie door een meta-analyse uit te voeren met gegevens van individuele deelnemers uit 5 gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoeken.
Methoden
Voor de huidige meta-analyse werden de gegevens samengevoegd van individuele deelnemers van de volgende 5 dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s (elk >2000 deelnemers) die het effect van antihypertensieve medicatie vergeleken met dat van placebo alleen bij deelnemers met een verhoogd vasculair risico en die de incidentie van dementie als uitkomstmaat hadden:
- Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) [3,4];
- SYSTolic Hypertension in EURope trial (SYST-EUR) [5,6];
- Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) [7,8];
- Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) [9-11];
- Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) [12].
De totale steekproef bestond uit 28.008 personen (gemiddelde leeftijd: 69,1 jaar; SD: 9,3), die waren gerekruteerd uit 20 landen. De primaire uitkomstmaat van de huidige meta-analyse was de incidentie van dementie door alle oorzaken. De incidentie van cognitieve achteruitgang, gebaseerd op de score op de Mini-Mental State Examination (MMSE), werd ook beoordeeld.
Het a-prioriplan voor de statistische analyse omvatte logistische regressie op meerdere niveaus (multilevel) om het behandeleffect op de incidentie van dementie te evalueren, multilevel multinomiale logistische regressie om rekening te houden met overlijden als een concurrerend risico, effectmodificatie door leeftijd, geslacht, systolische BD bij studieaanvang, eerdere beroerte of MMSE-score bij studieaanvang, en bemiddelingsanalyse om de bijdrage aan de incidentie van dementie te kwantificeren van de studiemedicatie en van veranderingen in de systolische en diastolische BD.
Belangrijkste resultaten
Effect van antihypertensieve behandeling op incidentie van dementie
- Na 12 maanden waren de gemiddelde verschillen tussen de placebo- en antihypertensivagroep 9,6 mmHg (SD: 20,3) voor de systolische BD en 3,7 mmHg (SD: 10,4) voor de diastolische BD.
- Na een mediane follow-up duur van 4,3 jaar waren er 861 gevallen van nieuwe dementie: 403 (2,9%) in de antihypertensivagroep en 458 (3,3%) in de placebogroep.
- Multilevel logistische regressie toonde een niet-gecorrigeerde oddsratio (OR) van 0,868 (95%BI: 0,756-0,996) voor het risico op nieuwe dementie in het voordeel van antihypertensieve behandeling vergeleken met placebo. Na correctie voor leeftijd, geslacht en eerdere beroerte was de OR 0,865 (95%BI: 0,752-0,994) en deze was 0,860 (95%BI: 0,748-0,989) na aanvullende correctie voor BMI en DM.
- Vergelijkbare resultaten werden gezien met multilevel multinomiale regressie in een model gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht. Vergeleken met placebo verminderde antihypertensieve behandeling het risico op dementie (OR: 0,853; 95%BI: 0,742-0,980) of overlijden (OR: 0,876; 95%BI: 0,805-0,954) vergeleken met het bereiken van geen van beide uitkomsten.
- Het behandeleffect werd niet gewijzigd door systolische BD op baseline (P=0,18; schatting: 0,006; standaardfout ((standard error, SE): 0,004), leeftijd (P=0,80; schatting: -0,002; SE: 0. 009), geslacht (P=0,72; schatting: -0,060; SE: 0,163), eerdere beroerte (P=0,22; schatting: -0,219; SE: 0,180) of MMSE-score op baseline (P=0,18; schatting: -0,025; SE: 0,019).
- Na correctie voor systolische BD op baseline was er een positief lineair verband tussen behandeleffect en leeftijd.
- Bemiddelingsanalyse liet zien dat 53% (95%BI: 27-76) van het verschil in dementierisico tussen de antihypertensiva- en placebogroep kon worden toegeschreven aan het effect van de behandeling op de systolische BD en niet aan andere aspecten van studiedeelname of aan pleiotrope effecten van antihypertensiva.
- Na 12 maanden was er een positief lineair verband tussen de systolische BD en het dementierisico in de antihypertensivagroep.
Effect van antihypertensieve behandeling op incidentie van cognitieve achteruitgang
- Na 24 maanden was de gemiddelde verandering in de MMSE-score 0,006 (SD: 2,18; mediaan: 0) in de antihypertensivagroep en -0,05 (SD: 2,18; mediaan: 0) in de placebogroep. Multilevel lineaire regressie (waarbij rekening werd gehouden met de studie en werd gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht) toonde geen significant verschil tussen de 2 groepen (P=0,15).
- Er was ook geen effect van antihypertensieve behandeling op algemene cognitieve achteruitgang (d.w.z.: een aanhoudende daling van de MMSE-score) vergeleken met placebo (OR: 0,905; 95%BI: 0,695-1,179).
Mate van bewijs
- De analyses leverden bewijs van klasse I dat antihypertensieve behandeling op laatmiddelbare of latere leeftijd het risico op dementie vermindert vergeleken met placebo.
Conclusie
In deze meta-analyse op patiëntniveau van gepoolde ruwe gegevens van 5 grote dubbelblinde placebogecontroleerde RCT’s was antihypertensieve behandeling geassocieerd met een lager risico op dementie vergeleken met placebo. Een eerdere meta-analyse van 7 bevolkingscohorten liet een U-vormig verband zien tussen BD en dementierisico bij deelnemers ouder dan 80 jaar [13]. De auteurs van de huidige meta-analyse benadrukten dat er in hun studie “geen bewijs was voor een U-vormig verband van het effect op enige leeftijd, noch van een toename van het dementierisico door behandeling in de oudste leeftijdsgroep” (>80 jaar).
Referenties
1. Iadecola C, Yaffe K, Biller J, Bratzke LC, Faraci FM, Gorelick PB, et al. Impact of hypertension on cognitive function: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2016;68:e67–e94.
2. Peters R, Breitner J, James S, Jicha GA, Meyer PF, Richards M, et al. Dementia risk reduction: why haven’t the pharmacological risk reduction trials worked? An in-depth exploration of seven established risk factors. Alzheimers Dement (N Y). 2021;7:e12202.
3. Peters R, Beckett N, Forette F, Tuomilehto J, Clarke R, Ritchie C, et al. Incident dementia and blood pressure lowering in the Hypertension in the Very Elderly Trial cognitive function assessment (HYVET-COG): a double-blind, placebo controlled trial. Lancet Neurol. 2008;7:683–689.
4. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D, et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887–1898.
5. Forette F, Seux ML, Staessen JA, Thijs L, Birkenhäger WH, Babarskiene MR, et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet. 1998;352:1347–1351.
6. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhäger WH, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial investigators. Lancet. 1997;350:757–764.
7. Tzourio C, Anderson C, Chapman N, Woodward M, Neal B, MacMahon S, et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med. 2003;163:1069–1075.
8. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358:1033–1041.
9. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet. 2007;370:829–840.
10. Ninomiya T, Zoungas S, Neal B, Woodward M, Patel A, Perkovic V, et al. Efficacy and safety of routine blood pressure lowering in older patients with diabetes: results from the ADVANCE trial. J Hypertens. 2010;28:1141–1149.
11. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, Billot L, LiQ, Hirakawa Y, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2014;371:1392–1406.
12. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP cooperative research group. JAMA. 1991;265:3255–3264.
13. Van Dalen JW, Brayne C, Crane PK, Fratiglioni L, Larson EB, Lobo A, et al. Association of systolic blood pressure with dementia risk and the role of age, U-shaped associations, and mortality. JAMA Intern Med. 2022;182:142–152.