SGLT2-remming leidt tot vroege decongestie en gunstig klinisch effect bij acuut HF

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met acuut HF (AHF) draagt restcongestie bij ziekenhuisontslag bij aan heropname en voorspelt ze een slechte uitkomst [1]. Daarom blijft effectieve en veilige decongestie het belangrijkste doel van AHF-therapie [2-4]. Hoewel diuretica de eerstelijnsbehandeling zijn voor AHF-patiënten, kan het gebruik ervan worden beperkt door onder meer een verminderde nierfunctie of een slechte respons op het betreffende diureticum [5]. Aangezien SGLT2-remmers decongestie kunnen bevorderen bij patiënten met chronisch HF [6,7], is het de vraag of ze dezelfde decongestieve werkzaamheid hebben bij AHF.

Eerder liet de studie EMPULSE (EMPagliflozin in patients hospitalized with acUte heart faiLure who have been StabilizEd) zien dat vroege behandeling met de SGLT2-remmer empagliflozine resulteerde in een statistisch significant en klinisch betekenisvol gunstig effect binnen 90 dagen bij AHF-patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen, in vergelijking met placebo [8,9].

Doel van de studie

Het doel van de studie was om het effect van empagliflozine te evalueren op verschillende vooraf gespecificeerde decongestiegerelateerde uitkomstmaten in de EMPULSE-studie en om te onderzoeken of decongestie zelf geassocieerd was met een gunstig klinisch effect na 90 dagen.

Methoden

De EMPULSE-studie was een multinationale, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie waarin 530 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen voor AHF, na initiële stabilisatie werden gerandomiseerd naar behandeling met empagliflozine 10 mg eenmaal daags of placebo gedurende 90 dagen. Inclusiecriteria waren: ziekenhuisopname met primaire diagnose van AHF, behandeling met een minimale dosis van 40 mg intraveneuze furosemide of equivalent hiervan, dyspneu (bij inspanning of in rust) en ≥2 van 4 tekenen van congestief HF. Een van de belangrijkste exclusiecriteria was HF primair veroorzaakt door longembolie, CVA of acuut MI.

De primaire uitkomstmaat van de EMPULSE-studie was een gunstig klinisch effect zoals gemeten met de gestratificeerde winratio. De volgorde en componenten van de primaire uitkomstmaat waren: tijd tot sterfte door alle oorzaken, aantal HF-events (waaronder HF-ziekenhuisopnamen, dringende HF-bezoeken en ongeplande polikliniekbezoeken), tijd tot eerste HF-event en ≥5 punten verschil in verandering ten opzichte van de baselinewaarde in de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – totale-symptoomscore na 90 dagen.

Uitkomstmaten

Voor de huidige analyse werd de verandering in de volgende decongestiegerelateerde uitkomstmaten geëvalueerd vanaf baseline tot 15, 30 en 90 dagen na de start van de behandeling: gewichtsverlies, gewichtsverlies gecorrigeerd per gemiddelde dagelijkse dosis loopdiuretica, oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) van de verandering vanaf de baselinewaarde in log-getransformeerde NT-proBNP-waarde (over 30 dagen van behandeling), hemoconcentratie (gemeten als verandering in hematocriet) en klinische congestiescore.

Belangrijkste resultaten

Veranderingen in decongestiegerelateerde uitkomstmaten

• Vanaf baseline tot dag 15 hadden patiënten in de empagliflozinegroep meer lichaamsgewicht verloren dan die in de placebogroep: de gemiddelden (gecorrigeerd voor HF-status en baselinewaarde per bezoekinteractie) waren respectievelijk -3,20 kg (standaardfout (standard error, SE): 0,32) en -1,23 kg (SE: 0,32) (gecorrigeerd gemiddeld verschil: -1,97 kg; 95%BI: -2,86 tot -1,08; P<0,0001).
• Het gecorrigeerde gemiddelde verschil in lichaamsgewicht tussen de empagliflozine- en placebogroep was -1,74 kg (95%BI: -2,73 tot -0,74; P=0,0007) op dag 30 en -1,53 kg (95%BI: -2,75 tot -0,31; P=0,014) op dag 90.
• Wat betreft de verandering in lichaamsgewicht per gemiddelde dagelijkse dosis loopdiureticum vanaf de baselinewaarde, was het gecorrigeerde gemiddelde verschil tussen de empagliflozine- en placebogroep -2,31 kg per 40 mg furosemide of equivalent (95%BI: -3.77 tot -0,85; P=0,002) op dag 15, -2,79 kg/40 mg furosemide of equivalent (95%BI: -5,03 tot -0,54; P=0,015) op dag 30 en -3,18 kg/40 mg furosemide of equivalent (95%BI: -6,08 tot -0,28; P=0,032) op dag 90.
• De gecorrigeerde geometrisch gemiddelde ratio van de AUC van NT-proBNP-verandering ten opzichte van de baselinewaarde tussen de empagliflozine- en placebogroep was 0,92 pg/ml (95%BI: 0,86-0,98; P=0,010) op dag 15 en 0,90 pg/ml (95%BI: 0,82-0,98; P=0,018) op dag 30. Op dag 90 was de gecorrigeerde geometrisch gemiddelde ratio niet statistisch significant (0,89 pg/ml; 95%BI: 0,79-1,00; P=0,056).
• Het gecorrigeerde gemiddelde verschil in verandering in het hematocriet ten opzichte van de baselinewaarde tussen de empagliflozine- en placebogroep was 1,71% (95%BI: 1,02-2,40; P<0,0001) op dag 15, 1,62% (95%BI: 0,88-2,35; P<0,0001) op dag 30 en 1,94% (95%BI: 1,11-2,76; P<0,0001) op dag 90.
• De klinische congestiescore vertoonde een grotere afname ten opzichte van de baselinewaarde in de empagliflozinegroep dan in de placebogroep op dag 15 (gecorrigeerd gemiddeld verschil: -0,34; 95%BI: -0,60 tot -0,09; P=0,008), maar niet op dag 90 (gecorrigeerd gemiddeld verschil: -0,23; 95%BI: -0,47 tot 0,02; P=0,067).

Effect van gewichtsverlies of hematocrietverandering op gunstig klinisch effect na 90 dagen

• In de gehele onderzoekspopulatie hadden patiënten met meer gewichtsverlies (d.w.z.: gewichtsverlies >totale mediaan) op dag 15 en 30 meer kans op een gunstig klinisch effect na 90 dagen dan degenen met minder gewichtsverlies (d.w.z.: gewichtsverlies ≤totale mediaan); de winratio’s waren respectievelijk 1,75 (95%BI: 1,37-2,23; 2-zijdige P<0,0001) en 1,55 (95%BI: 1,22-1,98; 2-zijdige P=0,0004). Vergelijkbare resultaten werden gezien wanneer de empagliflozine- en placebogroep afzonderlijk werden geanalyseerd.
• In de populatie als geheel hadden patiënten met een grotere hematocrietstijging (d.w.z.: hematocrietverandering >overal mediaan) op dag 15 en 30 meer kans op een gunstig klinisch effect na 90 dagen dan degenen met een hematocrietverandering ≤overal mediaan; de winratio’s waren respectievelijk 1,40 (95%BI: 1,09-1,80; 2-zijdige P=0,008) en 1,30 (95%BI: 1,01-1,67; 2-zijdige P=0,042).
• In zowel de empagliflozine- als de placebogroep was er een (sterke) trend naar een meer uitgesproken gunstig klinisch effect na 90 dagen bij patiënten met een grotere hematocrietstijging vergeleken met patiënten met een kleinere of geen hematocrietstijging. Op dag 15 en 30 waren de winratio’s respectievelijk 1,33 (95%BI: 0,93-1,90; 2-zijdige P=0,121) en 1,42 (95%BI: 1,00-2,01; 2-zijdige P=0,047) in de empagliflozinegroep en respectievelijk 1,36 (95%BI: 0,96-1,92; 2-zijdige P=0,085) en 1,36 (95%BI: 0,96-1,92; 2-zijdige P=0,085) in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.