Werkzaamheid en veiligheid van PCSK9 siRNA bij primair preventiecohort

Introductie en methoden

Achtergrond

De meerderheid van cardiovasculaire events treedt op bij individuen zonder een voorgeschiedenis van ASCVD [1,2, 3]. Lipidenverlagende therapie, waarbij statines de eerste keuze zijn, wordt gebruikt om het risico van ASCVD te verminderen in deze primaire preventiegroep. Andere lipidenverlagende therapieën zijn echter vaak nodig wanneer de verlaging van LDL-c met statines onvoldoende is, en wanneer andere lipidenmarkers, zoals non-HDL-c en apoB ook moeten worden verlaagd.

Inclisiran is een siRNA-therapie die de translatie van PCSK9-mRNA in levercellen remt, waardoor circulerend PCSK9 daalt en uiteindelijk plasma LDL-c wordt verlaagd. De ORION-11-studie toonde aan dat inclisiran via een onderhuidse/subcutane injectie, met een onderhoudsdosering tweemaal per jaar, resulteerde in effectieve en aanhoudende verlaging van LDL-c in een gemengde populatie van primaire en secundaire preventiegroepen [4,5].

Doel van de studie

Het doel van deze substudie was het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran bij hoogrisicopatiënten met verhoogde LDL-c-waarden die maximaal verdraagbare statinetherapie kregen. Deze primaire preventiepatiënten waren een subgroep van ORION-11.

Methoden

Deze vooraf gespecificeerde deelstudie van de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3 ORION-11-studie omvatte patiënten met risico op, maar zonder voorgeschiedenis van CV-events en met een LDL-c ≥2,6 mmol/L (≥100 mg/dL), ondanks maximaal getolereerde LLT.

In totaal werden 2381 patiënten gescreend en 1617 gerandomiseerd in ORION-11. Van de gerandomiseerde patiënten werden er 203 geïdentificeerd als primaire preventiepatiënten, waarvan er 98 inclisiran kregen toegediend en 105 placebo. Inclisiran, 284 mg of placebo, werd toegediend op dag 1, 90, en daarna elke 6 maanden tot 540 dagen

Uitkomstmaten

De primaire eindpunten waren de procentuele LDL-c-verandering vanaf baseline tot dag 510, en de voor tijd gecorrigeerde procentuele verandering vanaf baseline na dag 90 tot dag 540.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheidseindpunten

• Na 510 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een gemiddelde placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c-concentratie van -43,7% (95%BI: -52,8 tot -34,6) en een overeenkomstige voor tijdgecorrigeerde verandering van -41,0% (95%BI: -47,8 tot -34,2); (P<0,0001).
• Na 510 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een voor placebo-gecorrigeerde absolute verandering in LDL-c-concentratie van -1,5 mmol/L (95%BI: -1,8 tot -1,2) en een overeenkomstige voor tijd gecorrigeerde verandering van -1,3 mmol/L (95%BI: -1,6 tot -1,1); (P<0,0001).
• Na 510 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een voor placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in non-HDL-c van -39,5% (95%BI: -47,3 tot -31,7) met een overeenkomstige voor tijd gecorrigeerde verandering van -35,3% (95%BI: -41,6 tot -29,0); (P<0,0001).
• Na 510 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een voor placebo-gecorrigeerde procentuele verandering in apoB van -35,8% (95%BI: -42,6 tot -29,0) met een overeenkomstige voor tijd gecorrigeerde verandering van -34,8% (95%BI: -40,3 tot -29,3); (P<0,0001).
• Na 540 dagen resulteerde behandeling met inclisiran in een voor placebo-gecorrigeerde procentuele LP(a)-verandering van -28,5% (95%BI: -42,0 tot -15,0) met een overeenkomstige voor tijd gecorrigeerde verandering van -28,9% (95%BI: -40,9 tot -16,9); (P<0,0001).
• Op dag 510 daalde PCSK9 met 65,2% in de inclisiran-arm en steeg het met 15,7% in de placebo-arm, wat neerkomt op een verschil tussen de groepen van -80,8% (95%BI: -87,4 tot -74,3).

Veiligheid

• Inclisiran werd over het algemeen goed verdragen. Klinisch relevante bijwerkingen op behandeling waren reacties op de plek van injecties. Bijwerkingen werden vaker gerapporteerd in de inclisiran-groep [(4/98) (4,1%) dan in de placebogroep (0); geen van deze reacties was ernstig of blijvend.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J