Cardiorenale effecten van niet-steroïde MRA veranderen niet door ASCVD-voorgeschiedenis bij DM2 en CNS

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met DM2 is het risico op ASCVD tot 4 maal hoger dan bij mensen zonder deze ziekte [1,2]. Bovendien zijn cardiovasculaire complicaties een van de meest frequente doodsoorzaken bij patiënten met zowel DM2 als chronische nierschade (CNS) [3]. En degenen die, naast CNS en DM2, ook ASCVD hebben, hebben het hoogste risico op sterfte door alle oorzaken [4]. Studiegegevens over effectieve preventie of vermindering van cardiovasculaire events bij patiënten met DM2 en CNS zijn echter beperkt.

Eerder lieten 2 fase 3-studies, FIDELIO-DKD en FIGARO-DKD, verbeterde cardiovasculaire en renale uitkomsten zien bij behandeling met de selectieve, niet-steroïde MRA finerenon in vergelijking met placebo bij patiënten met DM2 en CNS [5-7]. Het bleek dat bijna de helft van de patiënten in deze studies een voorgeschiedenis van ASCVD had [8].

Doel van de studie

Door een gepoolde analyse van de FIDELIO-DKD- en FIGARO-DKD-studies uit te voeren, beoogden de auteurs te onderzoeken of de cardiorenale beschermende effecten van finerenon versus placebo veranderen door een voorgeschiedenis van ASCVD bij patiënten met DM2 en CNS.

Methoden

De studies FIDELIO-DKD (FInerenone in reducing kiDnEy faiLure and dIsease prOgression in Diabetic Kidney Disease) en FIGARO-DKD (FInerenone in reducinG cArdiovascular moRtality and mOrbidity in Diabetic Kidney Disease) waren multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s waarin patiënten met DM2 en CNS werden gerandomiseerd naar finerenon 20 mg (10 mg indien eGFR <60 ml/min per 1,73 m2) of placebo [5,7]. In de FIDELIO-DKD-studie werden DM2-patiënten geïncludeerd met verder gevorderde CNS dan in de FIGARO-DKD-studie, terwijl de laatste DM2-patiënten met eerdere CNS-stadia maar een hoog HVZ-risico includeerde. De belangrijke exclusiecriteria waren HFrEF met aanhoudende HF-symptomen van NYHA-klasse II-IV en ziekenhuisopname voor verslechterend HF ≤30 dagen vóór de screening.

Om de resultaten voor een breed spectrum van CNS te evalueren, werden de gegevens op individueel patiëntniveau van deze studies samengevoegd in de vooraf gespecificeerde database FIDELITY (The FInerenone in chronic kidney diseasE and type 2 diabetes: Combined FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Trial programme analysis) [8]. De mediane follow-upduur van de gepoolde dataset was 3 jaar.

Voor de huidige FIDELITY-subgroepanalyse werden vooraf gespecificeerde subgroepen ingedeeld op basis van de aan- of afwezigheid van ASCVD in de voorgeschiedenis (gedefinieerd als door de onderzoeker gerapporteerde medische voorgeschiedenis van CAD, eerdere ischemische beroerte, perifere arteriële ziekte of carotisendarterectomie). Van de 13.026 patiënten die in de FIDELITY-analyse waren opgenomen, hadden 5935 (45,6%) een voorgeschiedenis van ASCVD.

Uitkomstmaten

De effectiviteitsuitkomstmaten omvatten een primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat (tijd tot eerste event van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte of HF-ziekenhuisopname), een samengestelde uitkomstmaat van tijd tot cardiovasculaire sterfte of HF-ziekenhuisopname, een samengestelde nieruitkomstmaat (tijd tot eerste event van nierfalen, aanhoudende eGFR-daling ≥57% ≥ 4 weken vanaf de baselinewaarde of niergerelateerde sterfte) en totale sterfte. De veiligheid werd beoordeeld als het optreden van behandeling behoevende nadelige events die door de onderzoeker werden gerapporteerd.

Belangrijkste resultaten

Effect van finerenon op cardiovasculaire en renale uitkomsten en totale sterfte volgens ASCVD-voorgeschiedenis

• In de gehele studiepopulatie verminderde finerenon het risico op de primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat vergeleken met placebo (HR: 0,86; 95%BI: 0,78-0,95; P=0,0018). Dit behandelingseffect veranderde niet door een voorgeschiedenis van ASCVD: de HR was 0,83 (95%BI: 0,74-0,94) voor patiënten met een voorgeschiedenis van ASCVD en 0,91 (95%BI 0,78-1,06) voor degenen zonder voorgeschiedenis van ASCVD (P voor interactie=0,38).
• Het risico op de samengestelde uitkomstmaat van cardiovasculaire sterfte of HF-ziekenhuisopname was ook lager in de finerenongroep vergeleken met de placebogroep (HR: 0,83; 95%BI: 0,74-0,93; P=0,0018). Er was geen effectmodificatie door een voorgeschiedenis van ASCVD (HR voor patiënten met ASCVD: 0,82; 95%BI: 0,71-0,94 vs. HR voor patiënten zonder ASCVD: 0,86; 95%BI: 0,71-1,04; P voor interactie=0,68).
• Het risico op de samengestelde nieruitkomstmaat werd verlaagd met finerenon vergeleken met placebo (HR: 0,77; 95%BI: 0,67-0,88; P=0,0002), zonder effectmodificatie door een voorgeschiedenis van ASCVD (HR voor patiënten met ASCVD: 0,71; 95%BI: 0,57-0,88 vs. HR voor patiënten zonder ASCVD: 0,81; 95%BI: 0,68-0,97; P voor interactie=0,33).
• Het risico op totale sterfte was numeriek maar niet statistisch significant lager bij patiënten die werden behandeld met finerenon vergeleken met placebobehandelde patiënten (2,8 vs. 3,1 per 100 patiëntjaren; HR: 0,89; 95%BI: 0,79-1,01; P=0,051). Een voorgeschiedenis van ASCVD veranderde het effect van finerenon niet (HR voor patiënten met ASCVD: 0,85 vs. 95%BI: 0,74-0,99; HR voor patiënten zonder ASCVD: 0,95; 95%BI: 0,79-1,14; P voor interactie=0,38).

Veiligheidsuitkomsten volgens ASCVD-voorgeschiedenis

• Ernstige nadelige events waarvoor behandeling noodzakelijk was, kwamen vaker voor bij patiënten met een voorgeschiedenis van ASCVD dan bij patiënten zonder een dergelijke voorgeschiedenis, ongeacht of zij werden behandeld met finerenon (34,4% vs. 29,4%) of placebo (36,8% vs. 31,1%).
• Vergelijkbaar met de algemene resultaten was de frequentie van hyperkaliëmie hoger met finerenon vergeleken met placebo bij patiënten met een voorgeschiedenis van ASCVD (16,7% vs. 8,9%) en bij degenen zonder een voorgeschiedenis van ASCVD (14,3% vs. 8,1%).
• De incidentie van finerenongerelateerde hyperkaliëmie die leidde tot ziekenhuisopname was 1,2% in de groep patiënten met een voorgeschiedenis van ASCVD (0,49 per 100 patiëntjaren) en 0,7% bij patiënten zonder voorgeschiedenis van ASCVD (0,27 per 100 patiëntjaren).
• Weinig patiënten stopten met finerenon vanwege een ernstig nadelig event waarvoor behandeling noodzakelijk was (0,2% van patiënten met ASCVD-voorgeschiedenis vs. 0,1% van patiënten zonder ASCVD-voorgeschiedenis).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.