Late-breaking data over triglyceriden, fibraten en omega-3-vetzuren

Hallo. Ik ben Peter Libby van Boston's Brigham and Women's Hospital en Harvard Medical School, en we ronden de jaarlijkse Scientific Sessions van de American Heart Association af in windy Chicago, Illinois. Ik ben blij hier te zijn met enkele collega's uit Europa en het Verenigd Koninkrijk. Willen jullie jezelf voorstellen, jongens? Ik ben Gabriel Steg. Ik ben professor aan de Université Paris in Parijs, Frankrijk. Ik ben Kausik Ray. Ik ben hoogleraar volksgezondheid en cardioloog aan het Imperial College Londen in het VK.

Dit was een zeer opwindende bijeenkomst voor preventieve cardiologie waar we enkele belangrijke late-breaking klinische studies hebben gehad die volgens mij belangrijke implicaties hebben voor de praktijk. We willen graag een korte discussie over de essentie van deze studies en wat wij denken dat het betekent voor de praktiserende arts. Kosh, ik was betrokken bij PROMINENT en jij bent een niet-strijder, dus misschien kun jij PROMINENT uitleggen aan ons publiek. We weten al een tijdje dat mensen met hoge triglyceriden een hoog residueel risico hebben op cardiovasculaire events, en we hebben veel gegevens over fibraten die suggereren, althans in het pre-statine tijdperk, dat ze daadwerkelijk cardiovasculaire events kunnen verminderen, maar in het post-statine gebied, hebben we dat nooit echt gezien. PROMINENT was een zeer grote studie. Er namen mensen aan deel met vastgestelde hart- en vaatziekten of een hoog risico in primaire preventie met verhoogde triglyceriden en een laag HDL, met een fibraat genaamd pemafibraat. In deze studie was er weliswaar een aanzienlijke vermindering van van de triglyceriden, in de orde van grootte van ongeveer een derde, maar er was geen verandering in apoB. Er was geen verandering in LDL-cholesterol. In het algemeen waren de cardiovasculaire events neutraal. Als je het uitsplitst naar verschillende componenten, nogmaals, was er echt geen signaal van voordeel in een groot, goed uitgevoerd klinisch onderzoek. Het belangrijke van PROMINENT was dat we echt de populatie hadden geïncludeerd die volgens de posthoc analyses van de andere fibratenstudies voordeel zou hebben: mensen met hoge triglyceriden en laag HDL. We dachten echt dat we een winnaar hadden, en het was zeer teleurstellend, zowel vanuit wetenschappelijk als vanuit klinisch oogpunt. Waar staan we nu met deze klasse van medicijnen: de fibraten? Nou, ik denk dat er duidelijk, een rol is voor fibraten in termen van preventie van pancreatitis, dus mensen met veel, veel hogere triglyceride niveaus. Er waren tekenen dat er enig voordeel zou kunnen zijn bij NASH, bijvoorbeeld in de PROMINENT studie. Ze moeten verder worden onderzocht, maar als middel om ASCVD te verminderen bovenop statines in de populatie van de studie, denk ik niet dat er enig voordeel is in termen van dat, dus we moeten kijken naar alternatieve opties. Juist. Ik denk dat een interessante constatering van PROMINENT is dat er een aanzienlijke daling was van in triglyceriden, misschien niet zoveel als we zouden willen maar toch een aanzienlijke daling van triglyceriden, en toch het feit dat we niet zien cardiovasculair voordeel roept echt vragen op wat het mechanisme is dat de verlaging van de triglyceriden zou moeten aandrijven. Als het niet voldoende is om dat getal te verlagen, moet er iets zijn dat zich vertaalt in een verminderd risico, en ik denk dat de vaststelling dat apoB niet verminderde en in feite matig toenam, echt licht werpt. Ons denken moet verder gaan dan pure getallen en, echt, mechanismen. Het lijkt erop dat de manier waarop pemafibraat en waarschijnlijk, in het algemeen, fibraten het triglyceridengehalte verlagen, misschien niet een manier is die vertaalt in cardiovasculair voordeel omdat het de hoeveelheid apoB-partikels niet vermindert. Ja. Het versterkt echt het belang van apoB en het verlagen van LDL.

Gabriel, jij was betrokken bij de ontwikkeling van de omega-3 vetzuren,en er was een belangrijke studie, RESPECT-EPA, die werd gepresenteerd. Ik denk dat dat ook wat informatie voor ons oplevert om een context te maken rond deze kwestie van de omega-3 vetzuren, die een zeer controversieel en heet onderwerp is geweest. Ja, het is een fascinerend gebied. Zoals u weet, hebben we een groot aantal klinische studies gehad waarbij verschillende combinaties van omega-3-vetzuren zijn bekeken, voornamelijk combinaties van EPA en DHA aan de ene kant en gezuiverd EPA aan de andere kant. De EPA plus DHA studies waren over het algemeen negatief en soms volledig negatief, met inbegrip van de meest recente, die grote, zeer goed uitgevoerde studies waren: VITAL, ASCEND, STRENGTH, volledig negatief, die geen spoor van voordeel met EPA en DHA lieten zien, zelfs met relatief hoge doses EPA en DHA in STRENGTH. Daarentegen waren er twee studies met gezuiverd EPA in hoge doses, JELIS in Japan bijna 10 jaar geleden, dat was een combinatie van primaire en secundaire preventie patiënten behandeld met 1,8 gram EPA per dag versus controle, dat was geen placebo. Het was gebruikelijke zorg. Dat onderzoek toonde een aanzienlijke Vermindering in cardiovasculaire resultaten, zowel in de primaire als secundaire preventie cohorten. Die studie werd Bekritiseerd omdat er geen placebo was, het was open-label, en het gebruik van statines in die tijd, vooral in een Japanse patiëntenpopulatie, was vrij laag. Daarom werd de relevantie ervan voor de dagelijkse klinische praktijk in de hedendaagse tijd echt betwist. Toen deden we REDUCE-IT. REDUCE-IT was, moet ik bekennen, zelfs tot onze eigen verbazing als onderzoekers, een daverend, positief resultaat, zowel in primaire als secundaire preventie, met een 25% relatieve risicovermindering in cardiovasculaire resultaten. Nu is REDUCE-IT in twijfel getrokken. De resultaten van REDUCE-IT werden in twijfel getrokken omdat er problemen waren rond of de placebo al dan niet inert was. De placebo was minerale olie. Wij zagen en rapporteerden, zelfs in onze eerste publicatie, dat er in de placebo-arm, een bescheiden stijging was van de hoogsensitieve CRP en LDL-cholesterol niveaus na een jaar behandeling. Wij betwijfelen of dit de 25% vermindering in cardiovasculaire resultaten verklaart die werd gezien, maar toch denk ik dat het een terechte vraag was om te stellen, vooral omdat we een consistente verhoging zagen van andere biomarkers die in de ontstekings-pathway zitten, onlangs gerapporteerd, in de placebo-arm. Echt, ik denk dat het een legitieme vraag is. Daarom was RESPECT-EPA de derde studie die algemeen werd verwacht omdat we dan een antwoord zouden hebben op de vraag of de zaken overeenstemmen met REDUCE-IT of eerder met STRENGTH. Wat RESPECT-EPA deed was, opnieuw in Japan, een studie versus gebruikelijke zorg maar bovenop een goed uitgevoerde statinetherapie in een hedendaagse behandelde patiëntenpopulatie. Interessant is dat de EPA niveaus bij aanvang in die patiëntenpopulatie, ook al waren ze Japans, heel wat lager waren dan in JELIS en meer in overeenstemming met wat we in de Westerse wereld zien. Wat RESPECT-EPA liet zien is zeer interessant omdat zij een vermindering van 21% lieten zien in cardiovasculaire uitkomsten van op het randje van niet-significantie als je veel belang hecht aan de P-waarden. Ik denk dat de studie in werkelijkheid veel kleiner was dan de andere twee studies, grotendeels ongepowerd omdat het was gepowerd voor een relatieve risicoreductie van 30%, en toch is het effect op alle cardiovasculaire uitkomsten zeer consistent met wat werd gezien in JELIS en in REDUCE-IT. Het is een signaal van werkzaamheid met gezuiverd EPA. Naar mijn mening helpt dit ons echt te verduidelijken dat het waarschijnlijk EPA is dat van belang is. Als je hoge doses EPA geeft, lijk je een consistent voordeel te hebben. Als je lagere doses EPA of EPA plus DHA geeft, zie je in geen enkel studie een voordeel.

Dat laat ons achter met enkele mechanistische vragen. Is het de triglyceride verlaging die verantwoordelijk is voor de voordelen met de omega-3 vetzuren? We hebben een teleurstelling waar we een verlaging van triglyceriden hebben met pemafibraat, maar geen klinisch voordeel. Kunt u met ons het triglyceridenverhaal doornemen met de icosapent ethyl en de andere omega-3 vetzuren? Het is echt interessant omdat we, in REDUCE-IT, een populatie hadden voorgesteld die verhoogde triglyceriden had, tussen 135 en 500. We dachten dat dit de beste populatie was om te behandelen omdat we weten dat EPA de triglyceriden verlaagt, tot op zekere hoogte, niet heel veel maar het verlaagt de triglyceriden. Wat we echter zagen, is dat er geen aanwijzing was van een verband tussen triglyceriden niveaus bij aanvang en voordeel of zelfs veranderende triglyceriden niveaus tijdens de therapie of bereikte triglyceriden niveaus tijdens de therapie en voordeel, wat suggereert dat, wel, het geneesmiddel de triglyceriden verlaagt, maar geen voordeel oplevert via het triglyceriden mechanisme. Ik vind dat echt fascinerend. Het lijkt erop dat EPA zijn klinisch voordeel uitoefent in de REDUCE-IT studie en in RESPECT-EPA, gebaseerd op triglyceride verlaging of een anti-inflammatoir effect. Waar staan we dan? Ik vraag me af of het niet mogelijk is dat EPA een precursor is voor sommige van deze ontstekingsoplossende mediatoren, de E-resolvents. Deze klinische studie, zoals alle goede klinische studies, roept vragen op, die nieuwe onderzoeksvragen oproepen die we kunnen proberen aan te pakken, zowel in het laboratorium als in de kliniek.

Ik denk dat de andere kwestie is, wat doen we met de groeiende groep patiënten, vaak met diabetes of insulineresistentie, metabool syndroom, met obesitas, laag HDL, en hoge triglyceriden? Wat doen we met de patiënt die binnenkomt en voldoet aan de toelatingscriteria, bijvoorbeeld, voor REDUCE-IT? Het is een wereldwijd groeiende populatie, zeker in mijn deel van de wereld en ook in uw deel van de wereld. Een praktiserend arts, die de resultaten verwerkt van de twee studies die hier zijn gepresenteerd, wat is de uiteindelijke boodschap voor de praktijk? Hoe behandelen we deze mensen en verminderen we hun cardiovasculaire risico? Nou, ik denk dat je in de eerste plaats moet beginnen met het vermijden van de determinant van insuline resistentie, namelijk obesitas. We moeten beginnen als een preventieve samenleving. Organisaties moeten preventie vooraf stimuleren, maar daarna moet je je zorgen maken, zoals je zegt, "Wat doe ik als ze dit eenmaal hebben?" Ik denk dat de eerste regel is, het is duidelijk een globale aanpak. Er is levensstijl. Je moet conventionele risicofactoren controleren. Dat moet je eerst doen, gebruik een statine therapie in een geschikte dosis gebaseerd op het risico, en dan als deze patiënten voldoen aan de REDUCE-IT criteria, en we hebben nu drie studies gezien, is er geen optie met een fibraat. In principe moeten deze mensen icosapent ethyl aangeboden krijgen in een dosis die in principe is goedgekeurd. Het was interessant omdat mensen in de war raken met omega-3 en visolie. Dit is niet over de toonbank. Je kunt niet naar een warenhuis gaan en iets over de toonbank kopen. Dit is zeer, zeer gezuiverd. Als je dat doet, 25%, 20% relatieve Risicovermindering is een echt klinisch betekenisvol effect. Een van de analyses die u hier niet noemde maar waarvan we weten dat het het meest indrukwekkend is, is het totaal aantal events. Dit zijn mensen met een hoog risico op meerdere terugkerende events. Het probleem is denk ik dat wij als artsen vaak gewend zijn een verandering in iets te zien, en dat geeft ons het gevoel dat het werkt. Wat we moeten doen is veel educatie geven met gebruik van triglyceriden, residuele verhoging van triglyceriden als een marker van risico, maar dan een beetje zoals we dat bijvoorbeeld doen met anti-plaatjes, we meten niet achteraf de functie van de bloedplaatjes. We hebben de studiegegevens en die passen we toe. Deze mensen die medicijnen geven zou de last van cardiovasculaire risico aanzienlijk verminderen. Gabriel, we hebben het Britse standpunt gehoord. Sprekend voor Europa, vertel me wat uw aanpak zou zijn om de resultaten van deze twee baanbrekende klinische studies te vertalen naar de praktische dagelijkse klinische praktijk. Eerst wil ik erop wijzen dat hoewel het VK buiten de gemeenschap staat, het een Europees land is. Dank u. We houden van onze Britse broeders. Dank u. Ik hoop zeker dat we op zoveel fronten blijven samenwerken. Broeders en zusters. Broeders en zusters. Wat ik wil benadrukken is dat ik denk dat triglyceriden een marker van risico zijn, maar ik denk niet dat we ons zorgen moeten maken over triglyceriden. Wij moeten ons zorgen maken over het residueel risico. We weten dat we alle risicofactoren moeten aanpakken, inclusief LDL-cholesterol, met statines en andere therapieën. Als we dat hebben aangepakt, weten we dat er een residueel risico is. Een goede marker van dat risico is obesitas, insulineresistentie, verhoogde triglyceriden. We weten wat we eraan moeten doen. Dit zijn de beste kandidaten voor icosapent ethyl. Het werkt misschien niet via triglyceriden, maar dat maakt niet uit. Het vermindert het risico. Daar waren we op uit.

Kosh, ik weet dat je erg geïnteresseerd bent in de implementatie. Hoe overwinnen we klinische inertie? Onze praktiserende gemeenschap is echt gehecht aan het idee dat fibraten, die triglyceriden verlagen, cardiovasculaire events kunnen verminderen. Ik denk dat de studie met pemafibraat, PROMINENT, echt twijfel zaait over de klinische werkzaamheid van de hele klasse van geneesmiddelen. Natuurlijk was pemafibraat een speciaal soort PPAR agonist, een selectieve PPAR-alfa agonist. Toch konden we in een goed opgezette studie, die ondanks de pandemie goed was uitgevoerd, en waarbij een krachtig en selectief middel werd gebruikt, geen vermindering van events aantonen. Hoe kunnen we het bewustzijn van onze collega's uit de praktijk verhogen over hoe we patiënten moeten benaderen en of fibraten deel moeten uitmaken van onze farmacopee? Ik denk dat we drie dingen moeten doen. Het eerste, onder onze collega-artsen, is een verschuiving van het denken in aantallen naar het denken in risico's, en het denken in event rates. We hebben een echt probleem met niet overdraagbare ziekten, en het is het N-deel, het niet-deel. Als dit kanker was, als dit hartfalen was, zou je er heel anders over denken. We moeten dat stukje educatie doen. Het tweede wat we eigenlijk ook moeten doen is hen voorlichten over het wegnemen van therapieën die duidelijk niet effectief zijn en die niets zullen toevoegen, ook al voel je je een beetje comfortabeler omdat een getal waarin je gelooft er eigenlijk een beetje beter uitziet. Dan moeten we hen voorlichten over het gebruik van behandelingen die duidelijk effectief zijn. Als ik nog een vierde ding mag toevoegen, we hebben het doorgenomen, en dit was een Brits perspectief. We hebben een tijdje geleden veel gesproken en geredetwist over het gebruik van niet-HDL omdat het alles zou vereenvoudigen. We moeten de mensen weer laten kijken naar het volledige lipidenpanel want als je het volledige lipidenpanel niet meet en een triglyceridengehalte meet, zul je nooit de patiënt identificeren die er baat bij heeft. Dat moeten we onthouden. Ja, ik geloof in apo-gelover. De enige geavanceerde lipiden test die ik doe in mijn praktijk is eigenlijk de apolipoproteïne B. Natuurlijk, Lp(a) is een ander gesprek, dat ik nu één keer in iedereen meet. Wat is uw kijk op de boodschap voor ons publiek? Nou, zoals professor Ray zei we hebben een overvloed aan rijkdom in termen van preventie, wat ons dwingt na te denken over de implementatie. Ik ben het volledig eens met het idee om de preventieve medicijnen af te bouwen naar wat echt zinvol en belangrijk is. Misschien hebben we één glucoseverlager minder nodig die alleen het HbA1c verbetert maar niet de uitkomsten en één preventieve medicatie voor lipiden, Lp(a), triglyceriden, of iets anders. Het zijn spannende tijden op het gebied van preventie. Ik ben echt blij met het internationale Perspectief van mijn collega's hier en met het verwerken van deze late-breaking gegevens, waarvan ik denk dat ze onze dagelijkse praktijk moeten informeren wanneer we naar huis gaan. Ik dank zowel mijn mede-deelnemers hier als ons publiek. Hartelijk dank.