PCSK9-remmer verlaagt lipiden en lipoproteïnen bij familiaire dysbetalipoproteïnemie

Introductie en methoden

Achtergrond

Familiaire dysbetalipoproteïnemie (FD), ook bekend als ‘remnant removal disease’, is de tweede meest voorkomende monogene lipidenaandoening (prevalentie 1 op 850-3500), na heterozygote familiare hypercholesterolemie [1]. FD wordt gekenmerkt door accumulatie van met cholesterol verrijkte restanten (‘remnants’) van triglyceriderijke lipoproteïnen, vooral tijdens de postprandiale fase, en is daarom geassocieerd met een zeer hoog risico op vroegtijdige HVZ [2-4].

Aangezien de LDL- en LDL-c-waarden over het algemeen laag of afwezig zijn bij patiënten met FD [5,6], zijn de streefwaarden voor deze patiëntenpopulatie gebaseerd op de niet-HDL-c-waarde. Maar zelfs met optimale therapie bereikt 60% van de FD-patiënten deze streefwaarden niet [2]. Interessant is dat behandeling met een PCSK9-remmer bij patiënten met T2DM resulteerde in een vermindering van postprandiale triglyceriderijke lipoproteïnen met 30-40% [7-10].

Doel van de studie

Het doel van de studie was het effect te evalueren van evolocumab toegevoegd aan standaard-lipidenverlagende therapie op de waarde van lipiden en lipoproteïnen na vasten en na een vetbelasting bij FD-patiënten.

Methoden

De studie EVOLVE-FD (Effects of EVOLocumab VErsus placebo added to standard lipid-lowering therapy on fasting and post fat load lipids in patients with familial dysbetalipoproteinemia) was een gerandomiseerde, door de onderzoeker geïnitieerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde cross-overstudie die werd uitgevoerd in 4 Nederlandse universitaire medische centra . In deze RCT kregen 28 patiënten met een FD-genotype (bevestigd door genotypering of iso-elektrische focussering) gedurende 12 weken evolocumab 140 mg subcutaan om de 2 weken of placebo. Na een uitwasperiode van 8 weken kregen ze gedurende nog eens 12 weken de andere behandeling (evolocumab of placebo).

Aan het begin en het einde van elke behandelperiode kregen de patiënten een orale vetbelasting (ongezoete verse room) na nachtelijk vasten gedurende ≥12 uur. Vóór en op verschillende tijdstippen na consumptie van de vetbelasting werden veneuze bloedmonsters genomen.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de oppervlakte onder de curve (area under the curve, AUC) van de niet-HDL-c-waarde na 8 uur vetbelasting (de AUC geeft de totale blootstelling aan atherogene lipoproteïnen weer bij FD na orale vetbelasting). Secundaire uitkomstmaten waren de concentraties van lipiden en lipoproteïnen na vasten en na de vetbelasting.

Daarnaast werd het percentage patiënten berekend dat hun niet-HDL-c-streefwaarde (gedefinieerd als <131 mg/dl [<3,4 mmol/l] voor FD-patiënten zonder HVZ en <100 mg/dl [<2,6 mmol/l] voor FD-patiënten met vastgestelde HVZ of T2DM) bereikte. De veiligheid van evolocumab werd beoordeeld door het monitoren van nadelige events.

Belangrijkste resultaten

Nuchtere lipiden en lipoproteïnen

• De gemiddelde (± SD) absolute vermindering van de nuchtere niet-HDL-c-waarde na 12 weken behandeling met evolocumab versus placebo was 75 ± 44 mg/dl (1,9 ± 1,1 mmol/l), wat overeenkomt met een relatieve vermindering van 51% (95%BI: 43-57; P<0,001).
• De gemiddelde relatieve vermindering na 12 weken voor evolocumab versus placebo in nuchtere waarde was voor triglyceride 27% (95%BI: 17-36; P<0,001), voor totaal cholesterol 39% (95%BI: 32-45; P<0,001), voor apoB 48% (95%BI: 42-53; P<0. 001), voor VLDL-c 42% (95%BI: 29-53; P<0,001) en voor restant-cholesterol 44% (95%BI: 30-55; P<0,001); de mediane relatieve vermindering van de nuchtere Lp(a)-waarde was 35% (95%BI: 16-42; P<0,001).
• De gemiddelde nuchtere HDL-c-waarde na 12 weken verschilde niet tussen de evolocumab- en de placebogroep (relatief verschil: -4,3; 95%BI: -10 tot -3; P=0,20).
• Soortgelijke resultaten werden gezien wanneer rekening werd gehouden met de baselinewaarden.

Lipiden en lipoproteïnen na vetbelasting

• De gemiddelde (± SD) absolute vermindering in niet-HDL-c-blootstelling 8 uur na een vetbelasting voor evolocumab versus placebo was 590 ± 352 mg/dl.8u (15,3 ± 9,1 mmol/l.8u), wat overeenkomt met een relatieve vermindering van 49% (95%BI: 42-55; P<0,001).
• De gemiddelde relatieve vermindering na 12 weken voor evolocumab versus placebo in 8-uurspost-vetbelastingwaarde voor triglyceriden was 20% (95%BI: 10-29; P<0,001), voor totaal cholesterol 38% (95%BI: 31-43; P<0. 001), voor apoB 47% (95%BI: 41-53; P<0,001), voor VLDL-c 45% (95%BI: 32-55; P<0,001) en voor restant-cholesterol 49% (95%BI: 38-59; P<0,001).
• De HDL-c-waarde 8 uur na een vetbelasting na 12 weken behandeling verschilde niet tussen de evolocumab- en placebogroep (relatief verschil: -3,4%; 95%BI: -8,5 tot -2,1; P=0,21).
• Vergeleken met placebo had evolocumab geen significant effect op de postprandiale respons (incrementele AUC, iAUC) tijdens de 8 uur na consumptie van de vetbelasting voor elk van de lipiden en lipoproteïnen. In feite was de vermindering van de AUC voor alle atherogene lipoproteïnen hoofdzakelijk gebaseerd op een vermindering van de nuchtere concentraties en niet op een verandering van de iAUC.
• Ook hier waren de resultaten vergelijkbaar wanneer rekening werd gehouden met de baselinewaarden.

Niet-HDL-c-streefwaarden

• Na 12 weken behandeling met evolocumab bereikte 89% van de patiënten hun niet-HDL-c-streefwaarde vergeleken met 36% van de met placebo behandelde patiënten.
• Bovendien behaalde 54% van de patiënten een niet-HDL-c-reductie >50% in de evolocumabgroep vergeleken met geen enkele patiënt in de placebogroep.

Nadelige events

• In de evolocumabgroep deden zich in totaal 30 nadelige events voor bij 13 patiënten, terwijl in de placebogroep in totaal 45 nadelige events werden gemeld bij 17 patiënten.
• De meeste nadelige events waren mild en tijdelijk van aard, zoals misselijkheid, myalgie en diarree.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Clin Lipidol.