PCSK9 siRNA werkzaam en veilig bij hoogrisicopatiënten ongeacht polyvasculair vaatlijden
Patiënten met polyvasculair vaatlijden (PVD) hebben een zeer hoog cardiovasculair risico en behoeven intensieve lipideverlagende therapie. In deze post-hocanalyse (ORION-9, ORION-10 en ORION-11) werden de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran onderzocht bij patiënten met en zonder PVD.
Efficacy and safety of inclisiran in patients with polyvascular disease: pooled, post hoc analysis of the ORION-9, ORION-10, and ORION-11 phase 3 randomized controlled trialsLiteratuur - Koenig W, Conde LG, Landmesser U, et al. - Cardiovasc Drugs Ther. 2022 Dec 23. doi: 10.1007/s10557-022-07413-0.
Introductie en methoden
Achtergrond
Circa 15-30% van de patiënten met ASCVD heeft polyvasculair vaatlijden (PVD), gedefinieerd als atherosclerotische plaques in ten minste 2 grote arteriële vaatbedden [1-3]. PVD is een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire events [1-3], met een sterkere invloed dan diabetes mellitus en eerdere ischemische events [3-5]. Patiënten met PVD behoeven dan ook intensieve lipideverlagende therapie. Eerder liet een gepoolde analyse van de ORION-9-, ORION-10- en ORION-11-trial zien dat tweemaal per jaar een subcutane injectie van inclisiran (na initiële doses op dag 1 en 90) – in vergelijking met placebo – de LDL-c concentratie verlaagt bij patiënten met heterozygote FH, ASCVD en equivalent van ASCVD-risico [6].
Doel van de studie
In deze gepoolde post-hocanalyse van de ORION-9-, ORION-10- en ORION-11-trial werden de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran versus placebo onderzocht bij patiënten met en zonder PVD.
Methoden
De onderzoekers verrichtten een gepoolde post-hocanalyse van gegevens uit 3 dubbelblinde, gerandomiseerde fase 3-studies, waarin volwassen patiënten met HeFH (ORION-9), ASCVD (ORION-10 en ORION-11) of een ASCVD-risico-equivalent (ORION-11) werden gerandomiseerd naar 284 mg inclisiran of placebo op dag 1, dag 90 en daarna elke 6 maanden. Alleen patiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie, ondanks maximale statinetherapie met of zonder andere lipideverlagende middelen, kwamen in aanmerking voor deelname. In deze gepoolde post-hocanalyse werden 3454 patiënten verdeeld in een groep met (n=470) en een groep zonder (n=2984) PVD, waarbij PVD was gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste 2 van de volgende aandoeningen: perifeer arterieel vaatlijden, coronairlijden of een cerebrovasculaire aandoening.
Uitkomstmaten
De vooraf gespecificeerde primaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 510 en de tijdgecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot de periode van dag 90-540. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 510, de tijdgecorrigeerde absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot de periode van dag 90-540, en de procentuele verandering in concentraties van PCSK9, totaal cholesterol, apo-B en niet-HDL-c vanaf baseline tot dag 510. Veranderingen werden uitgedrukt als ‘least square mean’. De veiligheid werd beoordeeld bij 3449 patiënten tot dag 540. Daarbij werd gekeken naar (ernstige) tijdens de behandeling opgetreden bijwerkingen (TE(S)AE’s) en klinisch relevante laboratoriumwaarden.
Belangrijkste resultaten
Werkzaamheid
- De placebo gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 510 was -48,9% (95%BI: -55,6 tot -42,2) bij patiënten met PVD en -51,5% (95%BI: -53,9 tot -49,1) bij patiënten zonder PVD; het behandeleffect was onafhankelijk van de PVD-status (P-interactie=0,80).
- De voor tijd en placebo gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot de periode van dag 90-540 was -50,6% (95%BI: -55,3 tot -46,0) bij patiënten met PVD en -51,2% (95%BI: -53,0 tot -49,5) bij patiënten zonder PVD.
- Vergeleken met de placebogroep, waren zowel de absolute en procentuele als de tijdgecorrigeerde absolute en procentuele veranderingen statistisch significant hoger in de inclisirangroep, ongeacht de PVD-status.
- Voor patiënten met en zonder PVD was de voor placebo gecorrigeerde procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 510 respectievelijk -48,9 mg/dl (95%BI: -55,6 tot -42,2) en -51,5 mg/dl (95%BI: -53,9 tot -49,1), en de voor tijd en placebo gecorrigeerde procentuele verandering respectievelijk -50,6 mg/dl (95%BI: -55,3 tot -46,0) en -51,2 mg/dl (95%BI: -53,0 tot -49,5).
- Voor patiënten met en zonder PVD was de voor placebo gecorrigeerde absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot dag 510 respectievelijk -50,2 mg/dl (95%BI: -56,8 tot -43,6) en -53,5 mg/dl (95%BI: -56,1 tot -51,0), en de voor tijd en placebo gecorrigeerde absolute verandering respectievelijk -53,1 mg/dl (95%BI: -56,1 tot -51,0) en -54,1 mg/dl (95%BI: -56,1 tot -51,0).
- Behandeling met inclisiran resulteerde in een statistisch significante verlaging van de concentraties van PCSK9, totaal cholesterol, apo-B en niet-HDL-c, ongeacht de PVD-status.
Veiligheid
- Het percentage patiënten met een TEAE of TESAE was vergelijkbaar tussen de behandelgroepen, ongeacht de PVD-status, met uitzondering van een overmaat aan gering of matig klinisch relevante TEAE’s op de injectieplaats in de inclisirangroep.
- Het percentage patiënten met klinisch relevante laboratoriumwaarden was laag en vergelijkbaar tussen de behandelgroepen, ongeacht de PVD-status.
Conclusie
Uit deze gepoolde post-hocanalyse van de ORION-9-, ORION-10- en ORION-11-trial blijkt dat tweemaal per jaar een subcutane injectie met inclisiran (na initiële en 90-dagen doses) resulteert in een effectieve en langdurige lipideverlaging bij hoogrisicopatiënten met een verhoogde LDL-c-concentratie, ongeacht de PVD-status.
Referenties
1. Yakubov S. Polyvascular atherosclerotic disease: recognizing the risks and managing the syndrome. Curr Med Res Opin. 2009;25:2631-41.
2. Weissler EH, Jones WS, Desormais I, et al. Polyvascular disease: a narrative review of current evidence and a consideration of the role of antithrombotic therapy. Atherosclerosis. 2020;315:10-7.
3. Gutierrez JA, Aday AW, Patel MR, et al. Polyvascular disease: reappraisal of the current clinical landscape. Circ Cardiovasc Interv. 2019;12:e007385.
4. Aday AW, Matsushita K. Epidemiology of peripheral artery disease and polyvascular disease. Circ Res. 2021;128:1818-32.
5. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010;304:1350-7.
6. WrightRS, Ray KK, Raal FJ et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients withfamilial hypercholesterolemia or Atherosclerosis.J Am Coll Cardiol.2021;77:1182-93.