Cardiorenale effecten van niet-steroïde MRA niet veranderd door HbA1c-waarde, HbA1c-variabiliteit, diabetesduur of insulinegebruik

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met DM2 is zowel de concentratie als de variabiliteit van HbA1c geassocieerd met een verhoogd risico op ongunstige cardiorenale uitkomsten en totale sterfte [1-4]. Daarnaast is de DM2-duur onafhankelijk geassocieerd met een verhoogd risico op micro- en macrovasculaire complicaties [5-7]. Bovendien is de incidentie van cardiovasculaire sterfte en HF-ziekenhuisopname vaak hoger bij met insuline behandelde DM2-patiënten vanwege het veelvuldig voorkomen van comorbiditeiten [8].

Eerder verminderde de selectieve, niet-steroïde MRA finerenon het risico op ongunstige cardiorenale uitkomsten bij patiënten met zowel DM2 als chronische nierschade (CNS) vergeleken met placebo, zoals blijkt uit de complementaire FIDELIO-DKD- en FIGARO-DKD-studies en de bijhorende gepoolde FIDELITY-analyse [9-12]. Aangezien overmatig aldosteron en daarmee gepaard gaande MR-activering leiden tot de ontwikkeling van DM2 [13,14], vermindert finerenon mogelijk de progressie van deze ziekte.

Doel van de studie

Met de FIDELITY-dataset onderzochten de auteurs het effect van finerenon op cardiorenale uitkomsten en diabetesprogressie en de veiligheid van dit geneesmiddel bij patiënten met DM2 en CNS, gestratificeerd naar HbA1c-baselinewaarde, continue HbA1c-variabiliteit in het eerste behandeljaar, diabetesduur op baseline en baseline-insulinegebruik.

Methoden

Dit was een post-hocanalyse van de vooraf gespecificeerde gepoolde FIDELITY-dataset, waarin gegevens op individueel patiëntniveau uit 2 multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s (FIDELIO-DKD en FIGARO-DKD) werden gecombineerd. In deze studies werden in totaal 13.026 patiënten met DM2 en CNS gerandomiseerd naar finerenon 20 mg (10 mg indien eGFR <60 ml/min per 1,73 m2) of placebo. De mediane follow-upduur van de gepoolde dataset was 3,0 jaar (IQR: 2,3-3,8).

Uitkomstmaten

De werkzaamheidsuitkomstmaten waren een samengestelde cardiovasculaire uitkomst (bestaande uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte of HF-ziekenhuisopname), een samengestelde renale uitkomst (nierfalen, aanhoudende eGFR-daling ≥57% ten opzichte van baselinewaarde gedurende ≥4 weken of renale sterfte) en een samengestelde uitkomst van diabetesprogressie (nieuwe insulinebehandeling, toename van het aantal antidiabeticaklassen, HbA1c-stijging van 1,0% ten opzichte van baselinewaarde, nieuwe diagnose van diabetische ketoacidose, of ongecontroleerde diabetes).

Om de veiligheid te beoordelen, werd de incidentie van nadelige events en behandelingbehoevende hyperkaliëmie en hypoglykemie geëvalueerd.

Belangrijkste resultaten

Samengestelde cardiovasculaire uitkomst

• In de gehele populatie van de FIDELITY-analyse trad de samengestelde cardiovasculaire uitkomst minder vaak op bij finerenonbehandelde patiënten dan bij placebobehandelde patiënten (4,34 vs. 5,01 per 100 patiëntjaren; HR: 0,86; 95%BI: 0,78-0,95).
• Finerenon verminderde de incidentie van de samengestelde cardiovasculaire uitkomst vergeleken met placebo in alle baseline HbA1c-kwartielen (≤6,7%; >6,7% tot ≤7,5%; >7,5% tot ≤8,5%; >8,5%), zonder significante interactie tussen de subgroepen (P voor interactie=0,52).
• Een grotere HbA1c-variabiliteit in het eerste behandeljaar was geassocieerd met een hoger risico op de samengestelde cardiovasculaire uitkomst (HR: 1,20; 95%BI: 1,07-1,35; P=0,0016), maar HbA1c-variabiliteit veranderde het behandeleffect van finerenon op deze uitkomst niet (P voor interactie=0,49).
• Finerenon verminderde ook het risico op de samengestelde cardiovasculaire uitkomst in vergelijking met placebo over de kwartielen van diabetesduur op baseline (≤9,1 jaar; >9,1 tot ≤15,1 jaar; >15,1 tot ≤20,2 jaar; >20,2 jaar) en baseline-insulinegebruik, zonder significante interactie tussen de subgroepen (P voor interactie=respectievelijk 0,12 en 0,16,).

Samengestelde renale uitkomst

• Over het geheel genomen was de incidentie van de samengestelde renale uitkomst lager in de finerenon- dan in de placebogroep (1,96 vs. 2,55 per 100 patiëntjaren; HR: 0,77; 95%BI: 0,67-0,88; P=0,0002).
• Het finerenon-behandeleffect veranderde niet door de HbA1c-baselinewaarde (P voor interactie=0,09), HbA1c-variabiliteit in het eerste jaar (P voor interactie=0,10), de baselinediabetesduur (P voor interactie=0,75) of baseline-insulinegebruik (P voor interactie=0,52).
• Een grotere HbA1c-variabiliteit in het eerste jaar was ook geassocieerd met een verhoogd risico op de samengestelde renale uitkomst (HR: 1,36; 95%BI: 1,21-1,52; P<0,0001).

Samengestelde diabetesprogressie-uitkomst

• Er was geen verschil in het optreden van de samengestelde diabetesprogressie-uitkomst tussen de finerenon- en placebogroep (63,0% vs. 63,2%; HR: 1,00; 95%BI: 0,95-1,04).

Veiligheidsuitkomsten

• De incidentie van nadelige events was vergelijkbaar in de finerenon- en placebogroep, ongeacht de subgroep van patiënten, en de incidentie van ernstige nadelige events die leidden tot stopzetting van de studiemedicatie was laag in alle subgroepen (variërend van 1,6% tot 3,0%).
• De incidentie van hypoglykemie was in het algemeen lager in de finerenon- dan in de placebogroep, vooral bij patiënten met een hogere HbA1c-baselinewaarde, een langere diabetesduur of baseline-insulinegebruik.
• Hyperkaliëmie-gerelateerde nadelige events, waaronder ernstige nadelige events, kwamen in alle subgroepen vaker voor in de finerenon- dan in de placebogroep. De incidentie van hyperkaliëmie-gerelateerde nadelige events die leidden tot stopzetting en die van ernstige nadelige events die leidden tot ziekenhuisopname waren laag in alle behandel- en subgroepen.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Diabetes Obes Metab.