PCSK9-remmer ook werkzaam en veilig bij kinderen met HoFH?

Introductie en methoden

Achtergrond

Ondanks de vooruitgang in de behandeling van patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH), wordt de streefwaarde voor de LDL-c-concentratie bij de meeste patiënten niet bereikt met de huidige lipiden-modificerende therapie [1]. Alirocumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat selectief bindt aan PCSK9, een eiwit dat een rol speelt bij de homeostase van lipiden [2]. Alirocumab is geïndiceerd als aanvulling op het dieet bij volwassenen met primaire hypercholesterolemie of gemengde dyslipidemie, en voor secundaire preventie bij vastgestelde atherosclerotische HVZ bij volwassenen [3,4]. Deze PCSK9-remmer is echter niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen.

Doel van de studie

In deze studie werden de werkzaamheid en veiligheid van alirocumab onderzocht bij kinderen met onvoldoende gecontroleerde HoFH.

Methoden

De onderzoekers verrichtten een internationale, multicentrische, open-label,, enkele arm, fase 3-studie waarin 18 patiënten van 8-17 jaar met HoFH na een run-in-periode (≤4 weken) en een screeningsperiode (≤2 weken) elke 2 weken gedurende maximaal 48 weken een subcutane injectie kregen met alirocumab 75 mg (lichaamsgewicht <50 kg) of 150 mg (lichaamsgewicht ≥50 kg), in aanvulling op lipiden-modificerende therapie. Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname als hun ziekte onvoldoende gereguleerd was ondanks optimale therapie met een statine en/of andere lipiden-modificerende geneesmiddelen in een stabiele dosering gedurende ≥4 weken. Patiënten met een null/null-genotype voor LDLR werden uitgesloten van deelname.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot week 12. Secundaire uitkomstmaten waren: (a) de procentuele verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot week 24 en 48; (b) de procentuele verandering in de concentraties van HDL-c, non-HDL-c, totaal cholesterol, triglyceriden, apolipoproteïne (Apo) A1 en B en lipoproteïne a (Lp(a)) vanaf baseline tot week 12, 24 en 48; (c) het percentage patiënten bij wie de LDL-c-concentratie met ≥15% was afgenomen na week 12, 24 en 48; en (d) de absolute verandering in LDL-c-concentratie vanaf baseline tot week 12, 24 en 48. Veranderingen werden uitgedrukt als least square mean. Daarnaast werd de veiligheid van alirocumab beoordeeld.

Belangrijkste resultaten

LDL-c

• Bij aanvang van de studie bedroeg de gemiddelde LDL-c-concentratie 373,0 mg/dl (SD: 193,5) en na week 12 was deze met 4,1% (SD: 36,0) gedaald.
• Na week 24 en 48 was de LDL-c-concentratie gedaald met respectievelijk 13,2 (SD: 28,5) en 0,4% (SD: 49,6).
• Tijdens de follow-upperiode varieerden de gemiddelde absolute dalingen in LDL-c-concentratie van 25-52 mg/dl.
• Het percentage patiënten bij wie de LDL-c-concentratie met ≥15% was afgenomen na week 12, 24 en 48, was respectievelijk 50,0, 52,9 en 41,2%.
• Uitgesplitst naar genotype, vertoonde de respons op alirocumab bij patiënten een heterogeen beeld.

Overige lipidenparameters

• De concentraties van non-HDL-c, totaal cholesterol en ApoB waren gedaald na week 12 (resp. 3,9, 1,9 en 4,2%) en week 24 (resp. 9,2, 6,3 en 11,8%), maar waren gestegen na week 48 (resp. 0,9, 5,7 en 5,5%).
• Op alle meetmomenten waren de concentraties van HDL-c (8,9-13,0%), triglyceriden (2,8-10,0%) en Apo A1 (11,3-14,6%) gestegen ten opzichte van de uitgangswaarde.
• Daarentegen was de Lp(a)-concentratie op alle meetmomenten gedaald (5,2-7,4%), vergeleken met de uitgangswaarde.

Veiligheid

• Bij 17 (94%) van de patiënten traden therapie-gerelateerde ongunstige voorvallen (treatment-related adverse events) op, waarvan infecties (n=7), respiratoire, thoracale of mediastinale events (n=5) en cardiale events (n=4) het vaakst voorkwamen.
• Eén patiënt kwam te overlijden, maar het overlijden was niet gerelateerd aan de behandeling.
• Eén patiënt ontwikkelde een aan de therapie gerelateerde, niet-ernstige reactie op de injectieplaats.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Arterioscler Thromb Vasc Bio.