Antidotum keert antistolling door FXa-remmers om na acute grote bloeding

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met niet-valvulair AF en veneuze trombo-embolie vermindert behandeling met een factor Xa (FXa)-remmer het aantal trombotische events, maar dit gaat ten koste van een verhoogd bloedingsrisico. Andexanet alfa, een aangepast recombinant inactief FXa, werd specifiek ontworpen om de antistolling geïnduceerd door FXa-remmers om te keren [1]. Andexanet alfa werd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (in 2018) en het Europees Geneesmiddelenagentschap (in 2019) voorwaardelijk goedgekeurd voor het omkeren van antistolling bij een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding; in Japan werd volledige marktgoedkeuring verkregen (in 2022).

Eerder werden de resultaten gepubliceerd van 2 analyses (bij respectievelijk 67 en 352 patiënten) van de ANNEXA-4-studie (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors) [2,3]. De huidige analyse omvatte het definitieve cohort (n=479).

Doel van de studie

Het studiedoel was het onderzoeken van de veiligheid en werkzaamheid van andexanet alfa en de relatie tussen het anti-FXa-activiteitsniveau, de mortaliteit en de hemostatische werkzaamheid bij patiënten met een FXa-remmer-gerelateerde grote bloeding.

Methoden

De ANNEXA-4-studie was een internationale, prospectieve open-label-, fase 3b/4- en cohortstudie met één onderzoeksgroep waarin 479 patiënten die binnen 18 uur na toediening van een FXa-remmer (apixaban, rivaroxaban, edoxaban of enoxaparine) een acute grote bloeding kregen, werden behandeld met andexanet alfa (toegediend als een bolus gedurende 15-30 minuten en vervolgens een infusie van 2 uur).

De anti-FXa-activiteit en ongebonden fractie van de FXa-remmer in plasma vóór behandeling met andexanet alfa werden gemeten in bloedmonsters aan het einde van de bolustoediening, aan het einde van de infusie en 4, 8 en 12 uur na de infusie. Patiënten met een intracraniële bloeding (intracranial hemorrhage, ICH) ondergingen beeldvormend onderzoek tijdens de follow-up. Een onafhankelijke beoordelingscommissie beoordeelde of patiënten voldeden aan de criteria voor een grote bloeding en beoordeelde de hemostatische werkzaamheid, trombotische events en de doodsoorzaak.

Uitkomstmaten

De 2 co-primaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering ten opzichte van baseline in anti-FXa-activiteit tijdens behandeling met andexanet alfa en het percentage patiënten met goede of uitstekende hemostatische werkzaamheid (gebaseerd op vooraf gespecificeerde criteria, zoals uitbreiding van het hematoomvolume voor ICH) 12 uur na de andexanet alfa-infusie. De primaire veiligheidsuitkomstmaten waren sterfte, trombotische events en ontwikkeling van antistoffen tegen andexanet alfa of tegen eigen FX en FXa tussen baseline en dag 30. Een secundaire uitkomstmaat was het endogene-trombinepotentieel op baseline en gedurende de follow-upperiode.

Belangrijkste resultaten

Anti-FXa-activiteit

• Het mediane anti-FXa-activiteitsniveau daalde van 146,9 ng/ml bij aanvang van de studie tot 10,0 ng/ml op het nadir tijdens de behandeling (mediane daling: 93%; 95%BI: 94-93%) bij patiënten die werden behandeld met apixaban (n=172), van 214,6 tot 10,8 ng/ml (mediane daling: 94%; 95%BI: 95-93%) bij rivaroxaban-behandelde patiënten (n=132), van 121,1 tot 24,4 ng/ml (mediane daling: 71%; 95%BI: 82-65%) bij edoxaban-behandelde patiënten (n=28) en van 0,48 tot 0,11 IE/ml (mediane daling: 75%; 95%BI: 79-67%) bij enoxaparin-behandelde patiënten (n=17).
• Een verminderde anti-FXa-activiteit werd gezien na de bolustoediening van andexanet alfa (binnen 2 minuten na voltooiing) voor alle 4 de FXa-remmers, die aanhield tot het einde van de infusieperiode. Na beëindiging van de infusie nam de anti-FXa-activiteit geleidelijk weer toe tot het verwachte normale klaringsniveau.

Hemostatische werkzaamheid

• De werkzaamheidsanalyses bevatten alleen patiënten met een baseline-anti-FXa-activiteit ≥75 ng/ml (voor apixaban en rivaroxaban), ≥40 ng/ml (voor edoxaban) of ≥0,25 IU/ml (voor enoxaparin) die bij presentatie een door de beoordelingscommissie bevestigde grote bloeding hadden. Van de 342 geschikte patiënten vertoonden 274 (80%; 95%BI: 75-84%) een goede of uitstekende hemostatische werkzaamheid.
• De hemostatische werkzaamheid varieerde van 79% bij apixaban-behandelde patiënten en edoxaban-behandelde patiënten tot 88% bij edoxaban-behandelde patiënten.
• De hemostatische werkzaamheid was 79% (95%BI: 74-84%) voor patiënten met een ICH (n=331), 82% (95%BI: 72-90%) voor patiënten met een gastro-intestinale bloeding (n=109) en 82% (95%BI: 60-95%) voor patiënten met andere soorten bloedingen (n=39).

Veiligheid

• Tijdens de follow-upperiode van 30 dagen werd bij 50 patiënten (10,4%) ≥1 trombotische events waargenomen; 16 events deden zich voor nadat de patiënt opnieuw was begonnen met antistollingstherapie met een niet-oraal middel.
• Geen van de 130 patiënten (27,1%) die opnieuw orale anticoagulatietherapie kregen, had een trombotisch event tijdens de onderzoeksperiode van 30 dagen, terwijl 11 (8,5%) een trombotisch event hadden voordat de orale anticoagulatie werd hervat.
• Er waren 75 sterfgevallen (15,7%): 40 cardiovasculaire sterfgevallen gerelateerd aan de indexbloeding, 18 cardiovasculaire sterfgevallen niet gerelateerd aan de indexbloeding, 15 niet-cardiovasculaire sterfgevallen en 2 onduidelijke/onbekende sterfgevallen.
• Geen van de patiënten ontwikkelde neutraliserende antistoffen tegen andexanet alfa, FX of FXa.
• Er was één ernstige infusiereactie (bestaande uit stijfheid, ernstige koude rillingen, hypertensie, zuurstofdesaturatie, koorts, agitatie en verwarring), die 75 minuten na het begin van de behandeling met andexanet alfa begon en 80 minuten later was verdwenen na passende behandeling.

Trombinegeneratie

• Voor alle FXa-remmers was het mediane endogene-trombinepotentieel teruggekeerd naar het normale bereik tegen het einde van de bolustoediening van andexanet alfa of gedurende de daaropvolgende 24 uur.

Relatie tussen anti-FXa-activiteit, hemostatische werkzaamheid en sterfte

• De relaties tussen anti-FXa-activiteit, hemostatische werkzaamheid en sterfte werden onderzocht in verkennende analyses. Er was geen significant verband tussen het anti-FXa-activiteitsniveau op nadir en mortaliteit. Bij patiënten <75 jaar was het mediane anti-FXa-activiteitsniveau op nadir wel gecorreleerd met een lagere mortaliteit (niet-gecorrigeerde P=0,003; gecorrigeerde P=0,022).
• In het gehele cohort was er geen significant verband tussen de verandering in het anti-FXa-activiteitsniveau van baseline tot nadir en de hemostatische werkzaamheid. Voor ICH-patiënten (exclusief degenen die enoxaparine gebruikten vanwege de verschillende eenheden van de activiteitsniveaus) voorspelde vermindering van de anti-FXa-activiteit de hemostatische werkzaamheid (gebied onder de receiver operating characteristic curve: 0,62; 95%BI: 0,54-0,70).
• Bij alle patiënten was er een correlatie tussen een grotere hemostatische werkzaamheid en een lagere mortaliteit (P<0,001).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Circulation.