Korte periode met zeer laag LDL-c tijdens behandeling met PCSK9-remmer plus statine geassocieerd met langdurige vermindering van MACE-risico
In een nieuwe post-hocanalyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie was het MACE-risico gedurende de follow-upperiode van ~3 jaar verlaagd bij post-ACS-patiënten die gedurende 6 maanden een zeer lage LDL-c-waarde hadden tijdens behandeling met alirocumab plus statine, gevolgd door statinemonotherapie, vergeleken met gematchte patiënten die alleen placebo kregen.
Transiently achieved very low LDL-cholesterol levels by statin and alirocumab after acute coronary syndrome are associated with cardiovascular risk reduction: the ODYSSEY OUTCOMES trialLiteratuur - Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, et al. - Eur Heart J. 2023 Mar 5;ehad144. doi: 10.1093/eurheartj/ehad144
Introductie en methoden
Achtergrond
In de meeste onderzoeken naar cholesterolverlagende therapieën wordt tijdens het eerste behandeljaar een kleinere vermindering van het risico op cardiovasculaire events gezien, maar dit gunstige klinische effect neemt in de daaropvolgende jaren wel toe [1]. Dit wordt het ‘legacy-effect’ genoemd. Het is echter onzeker of kortdurende cholesterolverlagende therapie met hoge intensiteit ook een legacy-effect oplevert.
Eerder toonde de ODYSSEY OUTCOMES-studie (Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab) een verminderd risico op cardiovasculaire events en mortaliteit met de PCSK9-remmer alirocumab versus placebo bij patiënten met recent ACS die statinetherapie met hoge intensiteit of maximaal getolereerde statinetherapie kregen, over een mediane follow-upperiode van 2,8 jaar [2-4]. Bij patiënten die met alirocumab een zeer lage LDL-c-waarde (<0,39 mmol/l of <15 mg/dl) bereikten, werden geen veiligheidsrisico’s waargenomen [5].
Doel van de studie
In een nieuwe post-hocanalyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie vergeleken de auteurs de cardiovasculaire uitkomsten bij post-ACS-patiënten met een zeer lage LDL-c-waarde tijdens een kortdurende behandeling met alirocumab, naast hoogintensieve of maximaal getolereerde statinetherapie, met die van patiënten uit de placebogroep die met een propensity score waren gematcht.
Methoden
De ODYSSEY OUTCOMES-studie was een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 18.924 patiënten met recent ACS (1-12 maanden daarvoor) en verhoogde concentraties van atherogene lipoproteïnen ondanks hoogintensieve of maximaal getolereerde statinetherapie werden gerandomiseerd naar alirocumab (75 mg subcutaan elke 2 weken) of placebo. De waarden van plasmalipiden werden gemeten bij aanvang van de studie, na 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 en 24 maanden na de randomisatie en daarna met tussenpozen van 6 maanden.
Toen het onderzoek werd opgezet, was de veiligheid van aanhoudend zeer lage LDL-c-waarden onbekend. Daarom werd het studiegeneesmiddel bij patiënten aan wie alirocumab was toegewezen en die 2 opeenvolgende LDL-c-metingen <0,39 mmol/l hadden (n=730), gedurende de rest van het onderzoek blind vervangen door placebo, na een mediane tijd na de randomisatie van 8,3 maanden. Met propensity score matching in een verhouding van 1:2 werden deze patiënten, die dus gedurende een korte periode (mediaan: 6,0 maanden) een zeer lage LDL-c-waarde bereikten met alirocumab voordat zij werden omgezet naar placebo, gematcht met patiënten uit de placebogroep die vergelijkbare baselinekenmerken en een vergelijkbare therapietrouw voor de studiemedicatie hadden (n=1460).
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat van de studie was een samengestelde MACE-uitkomst bestaande uit overlijden door coronaire hartziekte, niet-fataal MI, ziekenhuisopname voor instabiele angina of ischemische beroerte. In deze post-hocanalyse werden de risico’s van de primaire uitkomstmaat, totale sterfte en ischemie-gedreven coronaire revascularisatie berekend.
Belangrijkste resultaten
- De gemiddelde LDL-c-waarde in de tijd was 1,31 mmol/l (95%BI: 1,27-1,34) (51 mg/dl; 95%BI: 49-52) bij patiënten die eerst werden behandeld met alirocumab en daarna met placebo en 2,11 mmol/l (95%BI: 2,08-2,15) (82 mg/dl; 95%BI: 80-83) bij propensity score-gematchte patiënten uit de placebogroep (P<0,001).
- In de eerste subgroep steeg, zoals verwacht, de gemiddelde LDL-c-waarde nadat alirocumab was vervangen door placebo. Aan het einde van de observatieperiode was het gemiddelde verschil in LDL-c-waarde in de tijd tussen deze 2 subgroepen 0,81 mmol/l (31 mg/dl) (P>0,05).
- Gedurende een mediane follow-upperiode van respectievelijk 2,8 en 2,6 jaar traden MACE op bij 47/730 (6,4%) patiënten die met alirocumab en daarna placebo waren behandeld vergeleken met 122/1460 (8,4%) patiënten die alleen placebo hadden gekregen (geschatte behandel-HR: 0,72; 95%BI: 0,51-0,997; P=0,047). Ter vergelijking: de geschatte behandel-HR voor de totale alirocumabgroep versus de totale placebogroep was 0,85 (95%BI: 0,78-0,93; P<0,001).
- De geschatte behandel-HR’s die de subgroepen vergeleken voor elke component van de primaire uitkomstmaat, totale sterfte en ischemie-gedreven coronaire revascularisatie waren niet statistisch significant.
- Opmerkelijk was dat propensity score-gematchte patiënten uit de placebogroep een lager MACE-risico hadden dan de gehele groep van uitsluitend met placebo behandelde patiënten (Kaplan-Meier-schattingen over 4 jaar: respectievelijk 10,7% en 14,5%).
Conclusie
In deze post-hocanalyse van de ODYSSEY OUTCOMES-studie hadden post-ACS-patiënten die een LDL-c-waarde <0,39 mmol/l (<15 mg/dl) bereikten gedurende een mediane tijd van 6,0 maanden met alirocumab plus hoogintensieve of maximaal getolereerde statinetherapie, gevolgd door statinemonotherapie, een lager risico op MACE gedurende een mediane follow-uptijd van 2,8 jaar dan propensity score-gematchte patiënten die alleen statinemonotherapie kregen.
“De huidige bevindingen suggereren dat een korte periode van zeer intensieve cholesterolverlaging met een PCSK9-remmer en statine die resulteert in een zeer lage LDL-c-waarde, gevolgd door langdurige statinemonotherapie (d.w.z.: een inductie- en onderhoudsregime), klinische werkzaamheid kan bieden tegen lagere kosten en minder complexe zorg dan onbeperkte behandeling met twee middelen”, aldus de auteurs. Zij merken wel op dat ze post-randomisatiegegevens gebruikten om de subgroep te definiëren die een zeer lage LDL-c waarde bereikte en dat deze post-hocanalyse daarom als verkennend moet worden beschouwd.
Referenties
1. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005;366:1267-78.
2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097-107.
3. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Bregeault MF, Dalby AJ, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140:103-12.
4. Szarek M, White HD, Schwartz GG, Alings M, Bhatt DL, Bittner VA, et al. Alirocumab reduces total nonfatal cardiovascular and fatal events: the ODYSSEY OUTCOMES trial. J Am Coll Cardiol. 2019;73:387-96.
5. Schwartz GG, Steg PG, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Goodman SG, et al. Clinical efficacy and safety of alirocumab after acute coronary syndrome according to achieved level of low-density lipoprotein cholesterol: a propensity score-matched analysis of the ODYSSEY OUTCOMES trial. Circulation. 2021;143:1109-22.