Mechanistische inzichten in effecten van siRNA gericht tegen transthyretine op LV-functie

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde (ATTR) amyloïdose wordt gekenmerkt door extracellulaire afzetting van amyloïdfibrillen bestaande uit TTR-eiwit in het hart, de zenuwen en andere organen. In het hart leidt dit tot een grotere ventrikelwanddikte, progressieve diastolische disfunctie en restrictieve cardiomyopathie. Patisiran, een therapeutisch middel op basis van klein interfererend RNA die de leversynthese van TTR remt, werd goedgekeurd voor de behandeling van erfelijke ATTR-amyloïdose met polyneuropathie op basis van de resultaten van de APOLLO-studie. Naast dat dit onderzoek gunstige effecten op neuropathie en levenskwaliteit liet zien [1], suggereerde het ook dat patisiran de LV-mechanica kan verbeteren na 18 maanden therapie in vergelijking met placebo [2,3].

Doel van de studie

Het studiedoel was de mechanismen te bepalen die ten grondslag liggen aan de stabilisatie van de LV-mechanica met patisiran door de totale LV-functie te kwantificeren met behulp van het LV-slagvolume en niet-invasieve druk-volumetechnieken bij een vooraf gespecificeerde cardiale subpopulatie van de APOLLO-studie.

Methoden

De APOLLO-studie was een internationale, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie waarin 225 patiënten met erfelijke ATTR-amyloïdose met polyneuropathie in een verhouding van 2:1 werden gerandomiseerd naar patisiran (0,3 mg/kg intraveneus) of placebo eenmaal per 3 weken gedurende 18 maanden. De vooraf gespecificeerde cardiale subpopulatie voor de huidige secundaire analyse bestond uit 126 patiënten (56%) met aanwijzingen voor cardiale betrokkenheid bij inclusie in de studie, gedefinieerd als een LV-wanddikte ≥13 mm bij aanvang van de studie en geen voorgeschiedenis van aortaklepziekte of hypertensie. Uitsluitingscriteria waren onder meer HF-symptomen van NYHA-klasse >II, ACS in de afgelopen 3 maanden, ongecontroleerde hartritmestoornissen en instabiele angina. Geen van de patiënten had relevante mitralis- of aortaregurgitatie.

Uitkomstmaten

Verkennende uitkomstmaten van de APOLLO-studie waren LV-wanddikte, LV-massa en LV-einddiastolische en -eindsystolische volumes beoordeeld met transthoracale echocardiografie bij studieaanvang en na 9 en 18 maanden. Het LV-slagvolume en de LVEF werden berekend uit de 2D-volumes. Niet-invasieve druk-volumeparameters, waaronder de eindsystolische druk-volumerelatie (end-systolic pressure–volume relationship, ESPVR) en einddiastolische druk-volumerelatie (EDPVR ), werden geschat met behulp van single-beat-technieken.

Belangrijkste resultaten

Echocardiografische parameters

• In de cardiale subpopulatie was het gemiddelde LV-slagvolume (± SD) 51 ± 14 ml bij studieaanvang. Na 9 maanden was de kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verandering (± SEM) in LV-slagvolume -0,3 ± 1,2 ml bij patiënten behandeld met patisiran en -5,4 ± 1,9 ml in de groep behandeld met placebo (P=0,021), terwijl deze verandering na 18 maanden respectievelijk -1,7 ± 1,3 ml en - 8,1 ± 2,3 ml bedroeg (P=0,016).
• De myocardiale-contractiefractie was stabiel voor patiënten die behandeld werden met patisiran en nam af voor degenen die placebo kregen (LS-gemiddelde verandering ± SEM: 0,5% ± 0,6% vs. -2,6% ± 1,0%; P=0,014 na 9 maanden; 1,4% ± 0,8% vs. -3,4% ± 1,4%; P=0,004 na 18 maanden).
• Patiënten behandeld met patisiran vertoonden een kleinere afname in het LV-einddiastolisch volume vergeleken met placebobehandelde patiënten na 9 maanden (LS-gemiddelde verandering ± SEM: -2,5 ± 1,7 ml vs. -10,3 ± 2,8 ml; P=0,017) en na 18 maanden (LS-gemiddelde verandering: -5,0 ± 1,9 ml vs. -14,2 ± 3,5 ml; P=0,023).
• Alleen na 18 maanden vertoonde de patisirangroep een grotere daling van de interventriculaire septale dikte (LS-gemiddelde verandering ± SEM: -0,110 ± 0,022 cm vs. -0,010 ± 0,039 cm; P=0,029) en relatieve wanddikte (LS-gemiddelde verandering: -0,072 ± 0,014 cm vs. -0,006 ± 0,025 cm; P=0,023) dan de placebogroep, terwijl er een trend naar significantie was voor de LV-massa-index (LS-gemiddelde verandering: -9,05 ± 3,25 g/m² vs. 4,02 ± 5,83 g/m² ; P=0,053).
• Er was geen verschil in verandering in LVEF of LV-eindsystolisch volume tussen de groepen gedurende de studieperiode.

Druk-volumeparameters

• Tussen het begin van de studie en 9 maanden was er een opwaartse verschuiving naar links van de EDPVR in de placebogroep ten opzichte van de patisirangroep, zoals bleek uit een afname van het geschatte LV-volume bij een druk van 30 mmHg (V30) – die een index is voor de ventriculaire capaciteit – (LS-gemiddelde verandering ± SEM: -12,4 ± 3,5 ml vs. -2,1 ± 2,0 ml; P=0,012). Na 18 maanden lieten beide groepen een opwaartse en linkse verschuiving van de EDPVR zien, zoals bleek uit een afname van het V30, maar deze verschuiving was meer uitgesproken bij placebobehandelde patiënten dan bij degenen die patisiran gebruikten (LS-gemiddelde verandering in V30: -11,9 ± 4,3 ml vs. -5,1 ± 2,1 ml; P=0,161).
• Er werd geen verandering in de contractiliteit waargenomen, ondanks een verlaging van de LV-eindsystolische druk in de placebogroep ten opzichte van de patisirangroep (LS-gemiddelde verandering ± SEM: -7,1 ± 2,5 mmHg vs. -1,0 ± 1,5 mmHg; P=0,043 na 9 maanden; -11,0 ± 3,1 vs. -3,3 ± 1,7 mmHg; P=0,033 na 18 maanden).
• Er was geen verschil in verandering in ESPVR of LV-einddiastolische druk (LV end-diastolic pressure, LVEDP) tussen de groepen gedurende de studieperiode.
• Na 9 maanden was het isovolumetrische druk-volumegebied geïndexeerd naar een LVEDP van 30 mmHg (PVAiso30) gedaald in de placebogroep (LS-gemiddelde verandering ± SEM: - 1978 ± 599 mmHg × ml) en was het stabiel in de patisirangroep (LS-gemiddelde verandering: 18 ± 341 mmHg × ml; P=0,005). Na 18 maanden was de daling van het PVAiso30 groter in de placebogroep dan in de patisirangroep (LS-gemiddelde verandering: -3143 ± 747 mmHg × ml vs. -375 ± 393 mmHg × ml; P=0,002).
• De verandering in het V30 was matig gecorreleerd met de verandering in de linkeratriumvolume-index van baseline tot 9 maanden (r=0,38; P<0,001) en van baseline tot 18 maanden (R=0,19; P=0,066). De verandering in het V30 was ook matig gecorreleerd met de verandering in de septale dikte na 9 maanden (r=-0,32; P=0,001), maar niet na 18 maanden (r=-0,05; P=0,67). De verandering in het V30 was niet significant gecorreleerd met de verandering in de NT-proBNP-waarde na 9 of 18 maanden.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur J Heart Fail.