Data uit de kliniek: minder LDL-c-reductie met PCSK9-antilichamen bij vrouwen dan bij mannen
In een Nederlandse real-world-studie van patiënten met een zeer hoog HVZ-risico die maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie kregen, resulteerden PCSK9-antilichamen in minder relatieve LDL-c-reductie na 6 maanden bij vrouwen dan bij mannen. Vrouwen hadden wel een hogere LDL-c-baselinewaarde.
Sex differences in efficacy and safety of PCSK9 monoclonal antibodies: A real-world registryLiteratuur - Galema-Boers AMH, Mulder JWCM, Steward K, et al. - Atherosclerosis. 2023 Mar 30;S0021-9150(23)00115-6 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2023.03.013
Introductie en methoden
Achtergrond
Geslachtsspecifieke analyses van de klinische studies FOURIER en ODYSSEY toonden dat behandeling met monoklonale antilichamen gericht tegen PCSK9 resulteert in een iets geringere afname van de LDL-c-waarde bij vrouwen dan bij mannen [1-3]. Real-world-studies hebben echter tegenstrijdige resultaten gerapporteerd, waarbij sommige de bevindingen van de trials bevestigden [4-8], terwijl andere geen sekseverschillen lieten zien [9,10]. Deze real-worldstudies hadden wel hun beperkingen, zoals een kleine onderzoekspopulatie, een korte follow-upduur en een onevenwichtige verdeling naar geslacht.
Doel van de studie
Het studiedoel was het beoordelen van sekseverschillen in de effectiviteit en veiligheid van PCSK9-monoklonale antilichamen in een klinische real-worldsetting aan de hand van een groot register.
Methoden
Gegevens werden geëxtraheerd uit een prospectief open-cohortregister dat opeenvolgende volwassen patiënten includeerde die een subcutane behandeling startten met evolocumab (140 mg per 2 weken) of alirocumab (75 of 150 mg per 2 weken), als onderdeel van de klinische zorg, op de lipidenpolikliniek van het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Volgens de Nederlandse vergoedingscriteria komen patiënten in aanmerking voor vergoeding van behandeling met een PCSK9-remmer als zij de LDL-c-streefwaarde niet halen ondanks maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie en een zeer hoog HVZ-risico hebben.
Voor de huidige studie werden patiënten uitgesloten die homozygote familiaire hypercholesterolemie hadden, behandeld werden met inclisiran of hadden deelgenomen aan een eerdere PCSK9-remmerstudie, waarna 436 patiënten (van wie 209 vrouwen (48%)) overbleven voor de analyse.
Uitkomstmaten
De belangrijkste uitkomstmaten waren de procentuele LDL-c-verandering ten opzichte van de baselinewaarde en gerapporteerde bijwerkingen na 6 maanden. Secundaire uitkomstmaten waren absolute en procentuele veranderingen in LDL-c-verlaging in de loop van de tijd, specifieke bijwerkingen en stopzetting van de behandeling.
Belangrijkste resultaten
Effectiviteit
- Bij aanvang van de studie hadden vrouwen een hogere gemiddelde LDL-c-waarde (± SD) vergeleken met mannen (4,7 ± 1,6 vs. 4,1 ± 1,4 mmol/l; P<0,01). Na 6 maanden was de gemiddelde LDL-c-waarde nog steeds hoger bij vrouwen dan bij mannen (2,4 ± 1,4 vs. 1,6 ± 1,0 mmol/l; P<0,001). De gemiddelde LDL-c-waarde bleef gedurende de follow-up (tot 24 maanden) stabiel bij zowel vrouwen als mannen.
- Hoewel de gemiddelde absolute LDL-c-afname (± SD) met de PCSK9-remmertherapie na 6 maanden niet verschilde tussen vrouwen en mannen (2,3 ± 1,3 vs. 2,5 ± 1,1 mmol/l; P=0,087), was de relatieve afname kleiner bij vrouwen (50% ± 25% vs. 61% ± 18%; P<0,001). De gemiddelde LDL-c-daling bleef ook stabiel in de tijd bij beide geslachten.
- Over het geheel genomen werden geen verschillen waargenomen in de gemiddelde LDL-c-daling tussen patiënten die werden behandeld met alirocumab en degenen die evolocumab kregen.
- Vrouwen bereikten minder vaak de LDL-c-streefwaarde dan mannen (50% vs. 72%; P<0,001). Ook waren vrouwen vaker hypo- of nonresponders (d.w.z.: LDL-c-daling ≤25%) (13% vs. 3%; P<0,001) en minder vaak hyperresponders (d.w.z.: LDL-c-daling >75%) (12% vs. 20%; P=0,044).
- In een multivariabel lineair regressiemodel was de procentuele LDL-c-verandering geassocieerd met vrouwelijk geslacht (β: 12,0; P=0,001) en een gelijktijdige statinebehandeling met hoge intensiteit (β: -13,7; P<0,001).
Veiligheid
- Er werden geen verschillen waargenomen in de rapportage van bijwerkingen door vrouwen en mannen na 6 maanden (32% vs. 27%; P=0,26) of stopzetting van de behandeling (13% vs. 10%; P=0,46).
- Vrouwen en mannen met statine-intolerantie ervoeren meer bijwerkingen in vergelijking met patiënten die statinetherapie kregen (36% vs. 19%; P=0,005). In een multivariabel logistisch regressiemodel was statine-intolerantie geassocieerd met rapportage van een bijwerking (β: 0,6; P=0,014).
Conclusie
In deze Nederlandse real-worldstudie in één centrum bij patiënten met een zeer hoog HVZ-risico die een maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie kregen, resulteerde behandeling met een PCSK9-monoklonaal antilichaam in minder relatieve LDL-c-reductie na 6 maanden bij vrouwen dan bij mannen. Hoewel de gemiddelde absolute LDL-c-reductie bij beide geslachten vergelijkbaar was, hadden vrouwen een hogere gemiddelde LDL-c-baselinewaarde. Gedurende de rest van de follow-up (tot 24 maanden) bleef de gemiddelde LDL-c-waarde stabiel bij zowel vrouwen als mannen. Bovendien bereikten vrouwen minder vaak de LDL-c-streefwaarde dan mannen. Er werden geen sekseverschillen waargenomen in gerapporteerde bijwerkingen of stopzetting van de behandeling.
Hoewel verder onderzoek nodig is, wijzen de auteurs erop dat “een verklaring voor de ongelijke relatieve LDL-c-reductie tussen mannen en vrouwen het sekseverschil in circulerende PCSK9-waarden kan zijn”. Op basis van hun resultaten geven ze ook enkele aanbevelingen voor de klinische praktijk, bijvoorbeeld om te beginnen met een volledige dosis van het PCSK9-monoklonale antilichaam en om statines te optitreren bij alle patiënten bij wie deze behandeling gestart wordt, vooral bij vrouwen.
Referenties
1. P. Sever, et al., LDL-cholesterol lowering with evolocumab, and outcomes according to age and sex in patients in the FOURIER Trial, Eur. J. Prev Cardiol. 28 (8) (Jul 23 2021) 805–812, https://doi.org/10.1177/2047487320902750.
2. A.J. Vallejo-Vaz, et al., Lower on-treatment low-density lipoprotein cholesterol and major adverse cardiovascular events in women and men: pooled analysis of 10 ODYSSEY phase 3 alirocumab trials, J. Am. Heart Assoc. 7 (18) (Sep 18 2018), e009221, https://doi.org/10.1161/jaha.118.009221.
3. J.G. Robinson, et al., Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events, N. Engl. J. Med. 372 (16) (2015) 1489–1499, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1501031.
4. T. Hollstein, et al., Treatment with PCSK9 inhibitors reduces atherogenic VLDL remnants in a real-world study, Vasc. Pharmacol. 116 (May 2019) 8–15, https://doi.org/10.1016/j.vph.2019.03.002.
5. D.R. Leitner, et al., Efficacy and tolerability of alirocumab in Austrian clinical practice – results of the non-interventional PEARL-AT study, Curr. Med. Res. Opin. 36 (9) (2020/09/01 2020) 1419–1425, https://doi.org/10.1080/03007995.2020.1786678.
6. A. Cordero, et al., Sex differences in low-density lipoprotein cholesterol reduction with PCSK9 inhibitors in real-world patients: the LIPID-REAL registry, J. Cardiovasc. Pharmacol. 79 (4) (Apr 1 2022) 523–529, https://doi.org/10.1097/fjc.0000000000001205.
7. J. Vicente-Valor, et al., PCSK9 inhibitors revisited: effectiveness and safety of PCSK9 inhibitors in a real-life Spanish cohort, Biomed. Pharmacother. 146 (Feb 2022), 112519, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112519.
8. M. Paquette, S. Faubert, N. Saint-Pierre, A. Baass, S. Bernard, Sex differences in LDL-C response to PCSK9 inhibitors: a real world experience, J. Clin. Lipidol. 17 (1) (2022) 142–149.
9. O. Oren, E.L. Kludtke, S.L. Kopecky, Characteristics and outcomes of patients treated with Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors (the mayo clinic experience), Am. J. Cardiol. 124 (11) (Dec 1 2019) 1669–1673, https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2019.08.016.
10. K. Yokote, et al., 12-Week effectiveness and safety of low-density lipoprotein cholesterol-lowering therapy by Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with familial hypercholesterolemia and hypercholesterolemia - data from a real-world observational study of evolocumab in Japan, Circ Rep. 1 (5) (May 8 2019) 219–227, https://doi.org/10.1253/circrep.CR-19-0027.