Interimanalyse toont aanhoudend voordeel van RNAi tegen TTR bij ATTR cardiale amyloïdose

Patisiran treatment for ATTR cardiac amyloidosis: 18- month results of the phase 3 APOLLO-B study

Gepresenteerd op ESC Heart Failure 2023 door Prof. dr. Marianna Fontana (Londen, VK)

Introductie en methoden

Transthyretine (ATTR) amyloïdose is een progressieve, dodelijke ziekte die wordt veroorzaakt door ophoping van transthyretine (TTR) amyloïd in verschillende organen, waaronder het hart. De afzetting van TTR amyloïd in het hart kan leiden tot cardiomyopathie, wat leidt tot verergering van HF en ritmestoornissen, en afname van functionele status en kwaliteit van leven (quality of life; QoL).

Het RNAi-therapeuticum patisiran is goedgekeurd voor de behandeling van ATTRv (variant) amyloïdose met polyneuropathie. Onlangs bleek uit de resultaten van de APOLLO-B fase 3 studie dat na 12 maanden, gebruik van patisiran resulteerde in behoud van functionele capaciteit, gezondheidsstatus en QoL bij patiënten met ATTR cardiale amyloïdose, terwijl bij patiënten op placebo de uitkomsten gestaag verslechterden.

In de APOLLO-B-studie werden 360 patiënten met wild-type of een TTR-variant van ATTR cardiale amyloïdose geïncludeerd. Zij hadden een bevestigde cardiomyopathie en een medische voorgeschiedenis van symptomatisch HF. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar patisiran 0,3 mg/kg IV Q3W of placebo. Patiënten die de periode van 12 maanden hadden voltooid, werden uitgenodigd voor de open-label uitbreidingsstudie (open-label extension; OLE), waarin alle patiënten (n=334) patisiran (0,3 mg/kg IV Q3W) kregen. Hier werden de resultaten na 18 maanden van het OLE-onderzoek gepresenteerd.

De eindpunten waren verandering vanaf de baseline van de APOLLO-B dubbelblinde periode tot 18 maanden voor functionele capaciteit (beoordeeld als 6-MWT), gezondheidsstatus en kwaliteit van leven door KCCQ-OS, cardiale biomarkers (NT-proBNP, troponine I), een samengesteld eindpunt van sterfte door alle oorzaken, ziekenhuisopname door alle oorzaken en dringende HF-bezoeken, en overlijden door alle oorzaken als een enkele uitkomst.

Belangrijkste resultaten

• Bij patiënten die patisiran kregen in zowel de dubbelblinde als de OLE-periode, werd behoud van functionele capaciteit (gemiddelde verandering in 6-MWT-afstand in m: -9,2 [SEM 6,0]) en gezondheidsstatus en QoL waargenomen (gemiddelde verandering in KCCQ-OS: 0,2 [1.5], terwijl bij patiënten die placebo kregen in de dubbelblinde periode en startten met patisiran in de OLE-periode, een tragere verslechtering van de functionele capaciteit (gemiddelde verandering in 6-MWT-afstand in m: -31,1 [5,5] en relatieve stabiliteit van de gezondheidsstatus en QoL (gemiddelde verandering in KCCQ-OS: -4,0 [1,5] werd waargenomen.
• Vergelijkbare trends werden waargenomen voor cardiale biomarkers: NT-proBNP- en troponine I-niveaus bleven relatief op peil bij patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar patisiran, terwijl patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo een langzamere stijging of stabilisatie van NT-proBNP en troponine I lieten zien na 18 maanden.
• Er werden geen statistisch significante bevindingen waargenomen voor de klinische samengestelde uitkomst noch voor overlijden door alle oorzaken (aangezien de studie niet lang genoeg was en niet gepowerd was voor verschillen in overlijden en ziekenhuisopname), maar er werden gunstige trends voor patisirangebruik gezien vanaf 9 maanden na gebruik van patisiran.
• Het veiligheidsprofiel van patisiran was consistent met het eerder waargenomen profiel. De meest voorkomende bijwerkingen waren infusie-gerelateerde reacties (14,1% van de patiënten).

Conclusie

Deze interimanalyse van de OLE-studie van de APOLLO-B-trial toonde aan dat aanhoudend gebruik van patisiran gedurende 18 maanden resulteerde in een behouden voordeel voor 6-MWT, KCCQ-OS, NT-proBNP en troponine I bij patiënten met ATTR cardiale amyloïdose. Patiënten die oorspronkelijk gerandomiseerd waren naar placebo en die in de OLE-periode met patisiran begonnen, vertoonden vertraging of stabilisatie van de ziekteprogressie.

“Deze patiënten herstelden echter niet in de functionele capaciteit of gezondheidsstatus en QoL die tijdens de dubbelblinde periode verloren waren gegaan ten opzichte van die in de patisirangroep, wat het belang onderstreept van vroeg starten van de behandeling', aldus Marianna Fontana.

Er werden geen nieuwe veiligheidsproblemen bij het gebruik van patisiran gedurende 18 maanden gezien, wat wijst op een aanvaardbaar veiligheidsprofiel.

- Onze berichtgeving van ESC Heart Failure 2023 is gebaseerd op de informatie die tijdens het congres is verstrekt -