Gunstige CV effecten en veiligheid met niet-steroïde MRA bij CNS stadium 4

Introductie en methoden

Achtergrond

Om de behandeling van patiënten met zowel DM2 als CNS te optimaliseren, worden verschillende geneesmiddelen onderzocht. De behandelmogelijkheden zijn echter beperkt voor DM2-patiënten met CNS stadium 4, een populatie die tevens onvoldoende onderzocht is. De FIDELIO-DKD-studie toonde recent dat de selectieve, niet-steroïde MRA finerenon het risico op de primaire samengestelde renale uitkomst verminderde bij DM2-patiënten met een gemiddelde eGFR van 44,3 ml/min per 1,73 m² en een mediane urine-albumine/creatinine-ratio (UACR) van 852 mg/g [1], terwijl de FIGARO-DKD-studie liet zien dat finerenon het risico op de primaire samengestelde cardiovasculaire uitkomst verminderde bij patiënten met minder vergevorderde CNS [2]. De gegevens van deze 2 studies werden samengevoegd in de FIDELITY-dataset.

Doel van de studie

In een verkennende subgroepanalyse van de FIDELITY-dataset evalueerden de auteurs de werkzaamheid en veiligheid van finerenon versus placebo bij patiënten met DM2 en CNS stadium 4.

Methoden

Dit was een subgroepanalyse van FIDELITY (Finerenone in Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes: Combined FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD trial programme analysis), een vooraf gespecificeerde, gepoolde analyse van individuele gegevens van deelnemers van de FIDELIO-DKD en FIGARO-DKD trials (n=13.026) met een mediane follow-upduur van 3,0 jaar [3]. De FIDELIO-DKD-studie (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) en FIGARO-DKD-studie (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease) waren multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s waarin patiënten met DM2 en CNS werden gerandomiseerd naar finerenon (10 of 20 mg eenmaal daags op basis van de eGFR bij het screeningsbezoek) of placebo.

Voor deze subgroepanalyse werden de deelnemers ingedeeld naar CNS-stadium bij aanvang van de studie: stadium 4 (eGFR <30 ml/min per 1,73 m²) (n=890; 7%) of stadium 1-3 (eGFR ≥30 ml/min per 1,73 m²) (n=12.133; 93%).

Uitkomstmaten

Om de werkzaamheid te beoordelen, werden een cardiovasculaire en renale uitkomstmaat gebruikt. De cardiovasculaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van tijd tot cardiovasculaire sterfte, niet-fatale MI, niet-fatale beroerte of ziekenhuisopname voor HF. De renale uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van tijd tot nierfalen, aanhoudende eGFR-daling ≥57% ten opzichte van de baselinewaarde gedurende ≥ 4 weken of sterfte door nierziekte. Nierfalen werd gedefinieerd als nierziekte in het eindstadium (d.w.z.: start van langdurige dialyse (gedurende ≥90 dagen) of niertransplantatie) of aanhoudende eGFR-daling <15 ml/min per 1,73 m² gedurende ≥4 weken. Andere werkzaamheidsuitkomstmaten waren de afzonderlijke componenten van de samengestelde cardiovasculaire en renale uitkomstmaten en de verandering in de eGFR en UACR in de loop van de tijd.

De veiligheidsuitkomsten omvatten door de onderzoeker gerapporteerde nadelige events en de verandering in de systolische bloeddruk en serumkaliumwaarde in de loop van de tijd.

Belangrijkste resultaten

Cardiovasculaire uitkomsten

• Bij DM2-patiënten met CNS stadium 4 trad de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat op bij 75 van 440 patiënten (17,0%) in de finerenongroep en bij 92 van 450 (20,4%) in de placebogroep (HR: 0,78; 95%BI: 0,57-1,07). Bij DM2-patiënten met CNS stadium 1-3 was deze incidentie respectievelijk 749/6078 (12,3%) en 846/6055 (14,0%) (HR: 0,87; 95%BI: 0,79-0,96) (P voor interactie=0,67).
• Cumulatieve incidentieanalyses bij patiënten met CNS stadium 4 toonden dat de gunstige cardiovasculaire effecten van finerenon ten opzichte van placebo duidelijk werden tijdens het eerste jaar van follow-up.
• De geschatte HR’s van elke component van de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat voor finerenon versus placebo waren vergelijkbaar of gunstiger bij patiënten met CNS stadium 4 vergeleken met patiënten met CNS stadium 1-3, behalve voor HF-ziekenhuisopname, die een minder gunstig effect vertoonde bij patiënten met CNS stadium 4, al was er geen statistisch significant bewijs van heterogeniteit in de effecten van finerenon versus placebo (alle P voor interactie≥0,18).

Renale uitkomsten

• De samengestelde renale uitkomstmaat trad op bij 94/440 patiënten met CNS stadium 4 (21,4%) die werden behandeld met finerenon en bij 92/450 (20,4%) die placebo kregen. De incidentie bij patiënten met CNS stadium 1-3 was respectievelijk 266/6078 (4,4%) en 373/6055 (6,2%) (HR: 0,71; 95%BI: 0,60-0,83).
• In de groep van patiënten met CNS stadium 4 werd niet voldaan aan de proportionele-hazardsaanname volgens het Cox-proportionele-hazardsmodel dat een behandeling×log(tijd)-interactie omvatte (P voor interactie<0,01). Na een follow-upduur van 2 jaar was de HR voor het effect van finerenon versus placebo op de samengestelde renale uitkomstmaat in deze subgroep 0,63 (95%BI: 0,42-0,95; P=0,026).
• Cumulatieve incidentieanalyses bij patiënten met CNS stadium 4 wezen op een tragere accumulatie van eerste renale events met finerenon versus placebo gedurende de eerste 2 jaar van de follow-up (verschil in risico tussen groepen na 1 jaar: -2%; 95%BI: -5% tot 0%; verschil tussen groepen na 2 jaar: -5%; 95%BI: -10% tot -1%). Latere renale events stapelden zich echter sneller op in de finerenongroep, met een verschil tussen de groepen van 3% (95%BI: -4% tot 9%) na 3 jaar en 5% (95%BI: -4% tot 14%) na 4 jaar.
• Van de afzonderlijke componenten van de renale uitkomstmaat werd bij patiënten met CNS stadium 4 alleen voldaan aan de proportionele-hazardsaanname voor eindstadium-nierziekte en aanhoudende eGFR-daling ≥57% (beide P voor interactie≥0,23). Alle patiënten met CNS stadium 4 die voldeden aan de samengestelde renale uitkomstmaat ondervonden een event gerelateerd aan nierfalen, en in deze subgroep werd geen sterfte door nierziekte waargenomen.
• Bij patiënten met CNS stadium 4 verminderde finerenon de jaarlijkse kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verandering in eGFR van 4 maanden tot het einde van de behandeling (44 maanden) (d.w.z.: chronische eGFR-helling) vergeleken met placebo (-1,8 vs. -3,2 ml/min per 1,73 m² per jaar; verschil: 1,39 ml/min per 1,73 m² ; 95%BI: 0,48-2,30; P=0,04). De jaarlijkse LS-gemiddelde verandering in eGFR-helling van studieaanvang tot het einde van de behandeling (d.w.z.: totale eGFR-helling) was numeriek lager, zij het niet significant, bij patiënten met finerenon versus placebo (-0,7 vs. -1,6 ml/min per 1,73 m² per jaar; verschil: 0,84 ml/min per 1,73 m²; 95%BI: 0,02-1,67; P=0,22).
• Na 4 maanden verminderde finerenon de LS-gemiddelde UACR met 31% vergeleken met placebo bij patiënten met CNS stadium 4 (LS-gemiddelde behandelratio: 0,69; 95%BI: 0,63-0,77; P<0,001). De lagere UACR in de finerenon- versus de placebogroep bleef gehandhaafd tot 24 maanden.

Veiligheidsuitkomsten

• De incidentie van nadelige events was vergelijkbaar voor de finerenon- en placebogroep bij patiënten met CNS stadium 4.
• Het meest voorkomende door de onderzoeker gerapporteerde nadelige event bij patiënten met CNS stadium 4 was hyperkaliëmie, die vaker werd waargenomen bij degenen die finerenon kregen in vergelijking met placebo (26% vs. 13%). De incidentie van hyperkaliëmie die leidde tot permanente stopzetting (3% vs. 2%) of ziekenhuisopname (3% vs. 1%) was echter laag.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Clin J Am Soc Nephrol