Aanhoudende LDL-c-verlaging met langdurige behandeling met PCSK9-siRNA

Introductie en methoden

Achtergrond

siRNA-gebaseerde therapieën tegen PCSK9 zijn een alternatief voor LDL-c-verlaging , waarvoor aanzienlijk minder injecties nodig zijn dan therapieën met PCSK9 monoklonale antilichamen. De siRNA-medicatie inclisiran vermindert PCSK9 productie in de lever, wat leidt tot lagere waarden van PCSK9 in de circulatie [1-2]. Tweejaarlijkse toediening van inclisiran vanaf de tweede dosis is onderzocht tot 18 maanden in de ORION-9-, ORION-10- en ORION-11-studies [3-5].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van tweemaal per jaar inclisiran bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico en verhoogd LDL-c.

-

Methoden

ORION-3 was een 4-jarige openlabel extensiestudie van de 1-jarige, fase-2 ORION-1-studie. ORION-1 was een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende studie met subcutane injecties van inclisiran bij patiënten met hoog risico op ASCVD of met hoog risico in primaire preventie en verhoogde LDL-c waarden ondanks maximaal verdraagbare statinebehandeling of andere LDL-c-verlagende therapieën, of met gedocumenteerde statine-intolerantie [2]. Patiënten die werden behandeld met inclisiran in ORION-1 kregen tweemaal per jaar 300 mg subcutaan inclisiran tijdens ORION-3 (arm met alleen inclisiran, n=290), terwijl patiënten in de placebogroep in ORION-1 begonnen met subcutaan evolocumab 140 mg elke 2 weken tot dag 360 en daarna wisselden naar subcutaan 300 mg inclisiran tweemaal per jaar voor de rest van de ORION-3-studieperiode (wisselende arm, n=92). Inclisiran werd toegediend door een medische beroepsbeoefenaar, terwijl evolocumab door de patiënt zelf werd toegediend. 233 patiënten in de arm met alleen inclisiran en 80 patiënten in de wisselende arm hadden de complete 4-jarige studieperiode afgerond.

Uitkomstmaten

Het primaire eindpunt was de percentage verandering in LDL-c van baseline van ORION-1 tot dag 210 van ORION-3 in de arm met alleen inclisiran (totale observatieperiode was 570 dagen na de eerste inclisirantoediening). Secundaire eindpunten waren veranderingen in LDL-c- en PCSK9-waarden gedurende 4 jaar in elke arm, en veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn.

Belangrijkste resultaten

Arm met alleen inclisiran

• In de groep met alleen inclisiran waren de LDL-c-waarden na 210 dagen significant verlaagd ten opzichte van de baseline (reductie van 47,5%; 95%BI: 50,7 tot 44,3; P<0,0001).
• Deze reducties in LDL-c waarden bleven behouden gedurende de gehele studieperiode (veranderingen in LDL-c waarden varieerden tussen -34,3% en -53.8%; gemiddelde reductie over 4 jaar van 44.2% met 9 injecties).
• De waarden van niet-HDL-c en apoB waren verlaagd tijdens de gehele studieperiode in de arm met alleen inclisiran (veranderingen varieerden tussen respectievelijk -41.7% en -30.0%, en -40.4% en -26.5%).
• LDL-c-concentraties van 2,6 mmol/L werden behaald in de meeste patiënten (93%). 79% van de patiënten behaalden LDL-c concentraties van<1,8 mmol/L en 63% van de patiënten behaalden LDL-c concentraties van <1,3 mmol/L.

Wisselende arm

• Evolocumab verminderde LDL-c waarden met 47.8% tot 65.7% in de wisselende arm, met een gemiddelde reductie over het eerste jaar van 61.0% (95%BI: -64.5% tot -57.4%) met 25 injecties. De reductie in LDL-c was over de resterende 3 jaren met inclisiran gemiddeld 45.3% (95%BI: -49,7 tot -40.9) met 7 injecties.

Complicaties

• Behandelgerelateerde complicaties die mogelijk werden veroorzaakt door de studiemedicatie werden gerapporteerd bij 28% van de patiënten in de arm met alleen inclisiran en bij 25% van de patiënten in de wisselende arm. Deze bijwerkingen waren voornamelijk gerelateerd aan de toediening van de medicatie. Een verhoging in leverenzymen werd gedetecteerd bij 3 patiënten (3%) in de wisselende arm.
• Behandelgerelateerde serieuze complicaties die mogelijk werden veroorzaakt door de studiemedicatie werden gerapporteerd bij 3 patiënten (1%) in de arm met alleen inclisiran en 1 patiënt (1%) in de wisselende arm. Dit includeerde een verergerde tachycardie; acute cholecystitis bij een patiënt met galstenen; leverfibrose bij een patiënt met leververvetting; en een toename van ALT en AST bij een patiënt met hepatitis C en een hoge alcoholinname.
• 10% van de patiënten in de arm met alleen inclisiran had last van een levercomplicatie. Dit was bij 9% van de patiënten in de wisselende arm.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Lancet Diabetes Endocrinol.