Combinatie van CETP-remmer plus ezetimibe vermindert LDL-c bij dyslipidemiepatiënten
Obicetrapib plus ezetimibe as an adjunct to high-intensity statin therapy: A randomized phase 2 trial
Literatuur - Ballantyne CM, Ditmarsch M, Kastelein JJP, et al. - J Clin Lipidol. 2023 May 31;S1933-2874(23)00186-1 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacl.2023.05.098Introductie en methoden
Achtergrond
Onder hoogrisicopatiënten met ASCVD is het gebruik van een statinebehandeling met hoge intensiteit suboptimaal en krijgt slechts een aantal gecombineerde lipidenverlagende therapie, waardoor de door richtlijnen voorgeschreven LDL-c-streefwaarden vaak niet worden gehaald [1-3]. Er is steeds meer bewijs dat aanvullende lipidenverlagende middelen, in combinatie met intensieve statinetherapie, nodig zijn om een lage LDL-c waarde te bereiken [4,5].
Eerdere studies lieten zien dat obicetrapib, een orale, selectieve cholesteryl ester transfer protein (CETP)-remmer, de LDL-c-waarde tot wel 50% verlaagde en goed werd verdragen als dit aan patiënten met dyslipidemie werd gegeven als monotherapie in combinatie met een matig- of hoogintensieve statinebehandeling [6,7].
Doel van de studie
Het studiedoel was de lipidenveranderende werkzaamheid en veiligheid te evalueren van combinatietherapie met obicetrapib en ezetimibe bij patiënten met een suboptimaal gecontroleerde LDL-c-waarde ondanks hoogintensieve statinetherapie.
Methoden
De ROSE2-studie (Study to Evaluate the Effect of Obicetrapib in Combination with Ezetimibe as an Adjunct to High Intensity Statin Therapy) was een multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 2-RCT die werd uitgevoerd in de VS. Patiënten met LDL-c >70 mg/dl en triglyceriden (TG) <400 mg/dl die stabiele hoogintensieve statinetherapie (atorvastatine 40-80 mg of rosuvastatine 20-40 mg) kregen, werden gerandomiseerd naar de combinatie van obicetrapib 10 mg plus ezetimibe 10 mg (n=40), obicetrapib 10 mg alleen (n=39) of placebo (n=40) gedurende 12 weken. Exclusiecriteria waren onder andere klinisch manifeste ASCVD.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering (van studieaanvang tot week 12) in de Friedewald berekende LDL-c-waarde voor de groep die obicetrapib plus ezetimibe kreeg vergeleken met de placebogroep. Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren onder andere de procentuele veranderingen (van studieaanvang tot week 12) in de LDL-c-waarde voor obicetrapib-monotherapie versus placebo en in apoB voor obicetrapib-combinatietherapie versus placebo en voor obicetrapib-monotherapie versus placebo.
Verkennende werkzaamheidsuitkomstmaten waren de procentuele veranderingen (van studieaanvang tot week 12) in andere lipiden, lipoproteïnedeeltjes, PCSK9 en het percentage deelnemers dat LDL-c<100, <70 en <55 mg/dl bereikte aan het einde van de behandeling voor de groepen die obicetrapib-combinatietherapie of -monotherapie kregen in vergelijking met de placebogroep.
De veiligheid en verdraagbaarheid werden ook beoordeeld.
Belangrijkste resultaten
Werkzaamheid/
- De on-treatment-analyse (n=97) toonde dat combinatietherapie met obicetrapib en ezetimibe de mediane Friedewald-berekende DL-c-waarde van studieaanvang tot week 12 (primaire uitkomstmaat) verminderde met 63,4%, vergeleken met 6,35% voor placebo (P<0,0001).
- In de obicetrapib-monotherapiegroep was de mediane Friedewald-berekende LDL-c-waarde na 12 weken met 43,5% gedaald (secundaire werkzaamheidsuitkomstmaat; verschil met placebo: P<0,0001).
- Wat betreft de andere secundaire werkzaamheidsuitkomstmaat, werd de mediane apoB-waarde verlaagd met 2,05% in de placebogroep, met 24,2% in de obicetrapib-monotherapiegroep (verschil met placebo: P<0,0001) en met 34,4% in de groep met obicetrapib-combinatietherapie (verschil met placebo: P<0,0001).
- In de groep met obicetrapib-combinatietherapie werden de LDL-c-waarden van<100, <70 en <55 mg/dl bereikt door respectievelijk 100%, 93,5% en 87,1% van de patiënten, vergeleken met respectievelijk 66,7%, 16,7% en 0,0% in de placebogroep (alle P<0,05).
- Van de studieaanvang tot week 12 veranderde zowel obicetrapib-combinatietherapie als -monotherapie ook de mediane waarden van niet-HDL-c, HDL-c, totale en kleine LDL-deeltjes en grote HDL-deeltjes (alle P<0,0001).
- Vergeleken met placebo waren er geen significante verschillen in de procentuele verandering in de waarde van VLDL-c, TG, middelgrote HDL-deeltjes of PCSK9 voor zowel de obicetrapib-combinatietherapiegroep als -monotherapiegroep.
Veiligheid
- Behandelingbehoevende nadelige events werden gemeld door 35 van de 119 patiënten (29,4%) in de veiligheidspopulatie: 16 patiënten (40,0%) in de placebogroep, 8 (20,5%) in de obicetrapib-monotherapiegroep en 11 (27,5%) in de obicetrapib-combinatietherapiegroep.
- De vaakst gemelde nadelige events waren misselijkheid, urineweginfectie en hoofdpijn, en de meeste events werden geclassificeerd als licht of matig ernstig.
- In totaal stopten 5 patiënten met de studie vanwege nadelige events: 2 (5,0%) in de placebogroep, 2 (5,1%) in de obicetrapib-monotherapiegroep en 1 (2,5%) in de obicetrapib-combinatietherapiegroep.
Conclusie
De ROSE2-studie liet zien dat combinatiebehandeling met obicetrapib en ezetimibe gedurende 12 weken, als aanvulling op hoogintensieve statinetherapie, de mediane LDL-c-waarde met 63% verlaagde bij patiënten met LDL-c >70 mg/dl en TG <400 mg/dl, vergeleken met 44% voor obicetrapib-monotherapie en 6% voor placebo. Zowel obicetrapib-combinatietherapie als -monotherapie verlaagde ook de concentraties van apoB, niet-HDL-c en totale en kleine LDL-deeltjes vergeleken met placebo. De combinatie van obicetrapib plus ezetimibe was veilig en werd goed verdragen.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: