Serumendotheline-1-waarden als prognostische biomarker bij patiënten met HFrEF

Achtergrond

Endotheline-1 (ET-1) functioneert als een lokale paracrine en autocrine mediator [1]. De effecten van ET-1 worden gemedieerd door endotheline A (ETA)- en endotheline B (ETB)-receptoren. Deze receptoren hebben tegenovergestelde effecten. ETA-receptoren stimuleren vasoconstrictie en inflammatie, terwijl ETB-receptoren vasodilatatie en natriurese stimuleren en inflammatie remmen. Er is een associatie tussen de waarden van ET-1 in de circulatie met ernst van HF en het risico op HF-ziekenhuisopnames en mortaliteit [2-5]. Bovendien is aangetoond dat de SGLT2-remmer empagliflozine de expressie van ET-1 reguleert in gekweekte humane proximale tubulaire cellen [6]. Het is daarom mogelijk dat er een interactie is tussen endotheline en SGLT2-remmers bij patiënten met HF.

Doel van de studie

De doelen van deze studie waren om te bepalen of: (1) serum-ET-1-waarden een prognostische biomarker zijn bij patiënten met HFrEF; (2) er een relatie is tussen serum-ET-1-waarden en achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met HFrEF; en (3) ET-1 de effecten van de SGLT2-remmer dapagliflozine modificeert .

Methoden

Voor deze analyses werden data van de DAPA-HF-studie gebruikt. DAPA-HF was een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie met 4744 volwassen patiënten met HFrEF (NYHA-klassen II tot IV, LVEF ≤40%, verhoogde NT-proBNP en optimaal behandeld voor HF met medicatie en apparaten). De effecten van 10 mg dapagliflozine eenmaal daags werden vergeleken met placebo. Veneuze bloedsamples werden genomen bij randomisatie (n=3048) en na 12 maanden (n=2436). Voor deze analyse werden patiënten gestratificeerd in drie groepen volgens baseline serum-ET-1-waarden (tertiel 1: ≤3,28 pg/ml, tertiel 2: >3,28-4,41 pg/ml en tertiel 3: >4,41 pg/ml).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de samenstelling van verslechterend HF (HF-ziekenhuisopname of spoed HF-bezoek) of cardiovasculaire sterfte. Secundaire uitkomstenmaten waren: HF-ziekenhuisopname of cardiovasculaire sterfte; sterfte door alle oorzaken; en verandering in KCCQ-TSS van baseline tot 8 maanden.

Belangrijkste resultaten

ET-1-concentratie als prognostische biomarker

• De incidentie van de primaire uitkomstmaat nam toe met een hoger ET-1-tertiel (respectievelijk, aangepaste HR: 1,38; 95%CI: 1,06-1,75; aangepaste HR: 1,95; 95%CI: 1,53-2,50; voor tertiel 2 en 3). Dit werd voornamelijk veroorzaakt door het risico op verslechterend HF (respectievelijk, aangepaste HR: 1,54; 95%CI: 1,10-2,18; aangepaste HR: 2,54; 95%CI: 1,82-3,53; voor tertiel 2 en 3).
• Het risico op de primaire en secundaire uitkomsten was verhoogd vanaf een ET-1-concentratie van >4 pg/ml zoals aangetoond met beperkte cubic spine modellen.
• Het toevoegen van ET-1 als biomarker samen met NT-proBNP of hs-TnT had additionele prognostische waarde. Patiënten in tertiel 3 voor ET-1 en in tertiel voor hs-TnT of NT-proBNP hadden een verhoogd risico op de primaire uitkomstmaat (>8-voudig hoger risico voor hs-Tnt; >6-voudig hoger risico voor NT-proBNP) dan patiënten in tertiel 1 voor ET-1 en hs-TnT of NT-proBNP.

ET-1-concentratie en nierfunctie-afname

• De grootste eGFR-daling (in ml/min/1,73 m² per jaar) trad op bij patiënten in tertiel voor ET-1 (verandering in eGFR van -2,35 [95%BI: -2,79 tot -1,91] in tertiel 1; -2,08 [95%BI:-2,52 tot -1,63] in tertiel 2; en -3,19 [95%BI: -3,66 tot 2,72] in tertiel 3; P=0,002).

ET-1-concentratie en dapagliflozine

• De gunstige effecten van dapagliflozine op de primaire uitkomstmaat werden niet gemodificeerd door ET-1-concentratie bij analyse met tertielen (P voor interactie=0,47) of als continue variabele (P voor interactie=0,10).
• De effecten van dapagliflozine op secundaire uitkomstmaten of de helling van eGFR werden niet gemodificeerd door baseline ET-1 tertielen.
• Dapagliflozine verlaagde de ET-1-waarden na 12 maanden in vergelijking met placebo (verschil -0,13 pg/ml; 95%BI: -0,25 tot -0,01; P=0,029).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Circulation.