Fase 2-studieresultaten van GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoragonist voor behandeling van obesitas

Introductie en methoden

Achtergrond

Om een effectieve behandeling voor obesitas te vinden, worden momenteel verschillende nutriëntgestimuleerde, hormoongebaseerde therapieën ontwikkeld die gericht zijn op de neuro-endocriene mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekte [1-6]. Retatrutide (LY3437943) is een drievoudige agonist gericht op de receptoren van glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP), GLP-1 en glucagon. Een recente fase 1b-studie liet zien dat DM2-patiënten die werden behandeld met retatrutide 12 mg circa 10% meer lichaamsgewicht verloren dan degenen die placebo kregen [7].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid, bijwerkingen en veiligheid van subcutaan retatrutide in verschillende doses en dosisescalatieschema’s bij patiënten met obesitas maar zonder DM2.

Methoden

In deze multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-RCT uitgevoerd in de VS werden 338 volwassenen met een BMI van 30-50 kg/m² of een BMI van 27-29 kg/m² plus ≥1 gewichtsgerelateerde aandoeningen, maar zonder DM2, geïncludeerd. De deelnemers werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1:1:1:2:2 naar subcutaan retatrutide 1 mg, 4 mg (initiële dosis: 2 mg), 4 mg (initiële dosis: 4 mg), 8 mg (initiële dosis: 2 mg), 8 mg (initiële dosis: 4 mg) of 12 mg (initiële dosis: 2 mg), of placebo eenmaal per week gedurende 48 weken. Daarna ondergingen de patiënten een veiligheidsfollow-up van 4 weken.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 24 weken. Secundaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 48 weken, een gewichtsvermindering van ≥5%, ≥10% of ≥15% na 24 en 48 weken en de verandering in gewicht, BMI en middelomtrek vanaf de baselinewaarde tot 24 en 48 weken.

Beoordelingen van de veiligheid omvatten (ernstige) nadelige events.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• De kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde procentuele verandering in lichaamsgewicht na 24 weken (primaire uitkomstmaat) was -7,2% in de retatrutide 1 mg-groep (n=69), -12,9% in de gecombineerde retatrutide 4 mg-groep (n=67), -17,3% in de gecombineerde retatrutide 8 mg-groep (n=70) en -17,5% in de retatrutide 12 mg-groep (n=62), vergeleken met -1,6% in de placebogroep (n=70).
• De LS-gemiddelde procentuele verandering na 48 weken (secundaire uitkomstmaat) was -8,7% in de retatrutide 1 mg-groep, -17,1% in de gecombineerde retatrutide 4 mg-groep, -22,8% in de gecombineerde retatrutide 8 mg-groep en -24,2% in de retatrutide 12 mg-groep, vergeleken met -2,1% in de placebogroep.
• Na 48 weken werd een gewichtsvermindering van ≥5%, ≥10% en ≥15% waargenomen bij respectievelijk 92%, 75% en 60% van de deelnemers die retatrutide 4 mg kregen (beide startdoses), bij 100%, 91% en 75% van degenen die werden behandeld met retatrutide 8 mg (beide startdoses), bij 100%, 93% en 83% van degenen die retatrutide 12 mg namen en bij 27%, 9% en 2% van degenen die placebo kregen.
• De LS-gemiddelde vermindering van de tailleomtrek na 48 weken varieerde van 6,5 tot 19,6 cm in de retatrutidegroepen vergeleken met 2,6 cm in de placebogroep.

Veiligheid

• Tijdens de behandelperiode werden nadelige events gemeld bij 73-94% van de patiënten in de retatrutidegroepen (hoogste incidentie in de 8 mg- en 12 mg-groepen) en bij 70% van de patiënten in de placebogroep.
• De vaakst gemelde nadelige events waren gastro-intestinaal (misselijkheid, diarree, braken en constipatie) en traden vaker op met retatrutide dan met placebo. Deze events waren dosisgerelateerd en meestal licht tot matig ernstig van aard en konden gedeeltelijk worden verminderd met een lagere startdosis (2 mg vs. 4 mg).
• Nadelige events die leidden tot staken van het studiegeneesmiddel traden op bij 6-16% van de patiënten die retatrutide kregen en bij geen van de deelnemers die placebo namen.
• De incidentie van ernstige nadelige events was 4% in de placebogroep en varieerde van 0% tot 6% in de retatrutidegroepen.
• Tot 24 weken was er een dosisafhankelijke stijging van de hartfrequentie met retatrutide, die in de weken daarna weer daalde.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.