Hogere doseringen van orale GLP-1RA superieur aan goedgekeurde dosering bij DM2
De PIONEER PLUS-studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van eenmaal daags orale semaglutide van 25 mg en 50 mg vergeleken met de goedgekeurde dosering van 14 mg bij volwassenen met DM2.
Efficacy and safety of once-daily oral semaglutide 25 mg and 50 mg compared with 14 mg in adults with type 2 diabetes (PIONEER PLUS): a multicentre, randomised, phase 3b trialLiteratuur - Aroda VR, Alberle J, Bardtrum L, et al. - Lancet. 2023 Jun 23;S0140-6736(23)01127-3. [Online ahead of print]. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01127-3
Introductie en methoden
Achtergrond
Glycemische controle en gewichtsmanagement zijn belangrijke targets bij patiënten met DM2, naast cardiorenale protectie en cardiovasculaire risicoreductie [1]. Een GLP—1RA zoals semaglutide kan, naast dieet en lichaamsbeweging, gebruikt worden om een vermindering van het lichaamsgewicht te bereiken en ook om de glycemische controle te verbeteren [2-4]. De PIONEER klinische studies toonden aan dat eenmaal daags orale semaglutide van 7 mg en 14 mg HbA1c-waarden en gewicht verlaagt bij patiënten met DM2 [5-11]. Intensivering van de behandeling met hogere doseringen van semaglutide heeft mogelijk gunstige effecten voor patiënten.
Doel van de studie
De auteurs onderzochten de werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid van eenmaal daags orale semaglutide met hogere doseringen (25 mg en 50 mg) in vergelijking met de hoogste goedgekeurde dosering (14 mg) bij volwassenen met DM2.
Methoden
De PIONEER PLUS-studie was een actief gecontroleerde, multinationale, dubbelblinde fase 3b-studie, waarin 1606 volwassenen met DM2 werden gerandomiseerd (1:1:1) naar orale semaglutide 14 mg, 25 mg of 50 mg voor 68 weken. Volwassen konden deelnemen aan deze studie als zij een HbA1c waarde van 8.0-10.5% (64-91 mmol/mol) hadden, een BMI van 25.0 kg/m² of hoger hadden en stabiele doseringen kregen van 1 tot 3 orale glucose-verlagende medicatie (metformine, sulfonylureumderivaten, SGLT2-remmer of DPP4-remmer). Deelnemers die een DPP4-remmer gebruikten tijdens de inclusie werden gevraagd om deze behandeling te stoppen na de randomisatie.
Optitratie werd volgens volgend schema uitgevoerd: alle deelnemers begonnen eenmaal daags met een orale semaglutidebehandeling van 3 mg, wat vervolgens werd verhoogd naar 7 mg in week 4 en naar 14 mg in week 8. Deelnemers die gerandomiseerd waren naar 25 mg kregen hun onderhoudsdosering in week 12. Deelnemers die werden gerandomiseerd naar 50 mg kregen 25 mg in week 12 en hun onderhoudsdosis van 50 mg in week 16.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in HbA1c vanaf baseline tot week 52. De bevestigende secundaire uitkomstmaat was verandering in lichaamsgewicht (kg) vanaf baseline tot week 52. Ondersteunende secundaire uitkomstmaten waren de proportie van patiënten die een HbA1c-streefwaarde van <7.0% (<53 mmol/mol) behaalden of een gewichtsverlies bereikten van 5%/10%.. Ondersteunde veiligheidsuitkomsten waren het aantal (serieuze) nadelige events.
Belangrijkste resultaten
HbA1c en lichaamsgewicht
- HbA1c verbeterde vanaf baseline tot week 52 in alle 3 de groepen (met -1,5%, -1.8% en -2.0% voor respectievelijk 14 mg, 25 mg en 50 mg). Deze verbeteringen waren significant hoger met 25 mg en 50 mg vergeleken met 14 mg (verwachte verschil van de behandeling, estimated treatment difference [ETD]: -0,27%; 95%BI: -0,42 tot -0,12; P=0,0006 voor 25 mg; en ETD: -0,53%; 95%BI: -0,68 tot -0,38; P=0,0001 voor 50 mg).
- Deelnemers die de twee hoogste doseringen van orale semaglutide kregen behaalden vaker een HbA1c-streefwaarde van<7.0% (<53 mmol/mol) in week 52. De streefwaarde werd behaald door 39%, 51% en 63% van de deelnemers in, respectievelijk, de 14 mg-, 25mg- en 50 mg-groep .
- Minder deelnemers hadden medicatie nodig voor blijvende en onacceptabele hyperglycaemie in de 25 mg- en 50 mg-groep vergeleken met de 14 mg-groep (respectievelijk, 10%, 9% en 17%).
- Verminderingen in het lichaamsgewicht van -4.4 kg, -6.7 kg en -8.0 kg werden waargenomen in, respectievelijk, de 14 mg-, 25 mg- en 50 mg-groep. Significant hogere afname in lichaamsgewicht werd gemeten in de 25 mg- en 50 mg-groepen in vergelijking met de 14 mg-groep (ETD: -2,32 kg; 95%BI: -3,11 tot -1,53; P<0,0001 voor 25 mg; en ETD: -3,63 kg; 95%BI: -4,42 tot -2,84; P<0,0001 voor 50 mg).
- Een groter deel van de deelnemers behaalden een afname in lichaamsgewicht van ≥5% in week 52 in de 25 mg en 50 mg groepen in vergelijking met de 14 mg groep (respectievelijk, 60%, 67% en 41%). Dit was ook het geval voor een afname in lichaamsgewicht van ≥10% in week 52 (respectievelijk 29%, 37%, en 14%).
- De afname in HbA1c en lichaamsgewicht bleven grotendeels in stand tot week 68.
Veiligheid en verdraagzaamheid
- Er werden geen nieuwe veiligheidsuitkomsten geïdentificeerd voor de nieuwe formulering van orale semaglutide met een dosering van 25 mg en 50 mg.
- Een groot deel van de deelnemers had nadelige events (76% in de 14 mg-groep, 79% in de 35 mg-groep en 80% in de 50 mg-groep). Deze events waren voornamelijk mild tot gematigde gastro-intestinale complicaties, zoals misselijkheid, overgeven en diarree. Dit kwam het meest voor rondom momenten van optitratie.
- Nadelige events die leidden tot discontinuatie van behandeling kwamen voor bij 10% van de deelnemers in de 14 mg-groep, bij 12% van de deelnemers in de 25 mg-groep en bij 13% van de deelnemers in de 50 mg-groep. Deze events waren voornamelijk gastro-intestinaal van aard.
- Hypoglycemische voorvallen (level 1-3) werden gerapporteerd bij 13% van de deelnemers in de 14 mg-groep, bij 14% van de deelnemers in de 25 mg-groep en bij 17% van de deelnemers in de 50 mg-groep.
- Serieuze nadelige events werden gerapporteerd bij 10% van de deelnemers in de 14 mg-groep, bij 11% van de deelnemers in de 35 mg-groep, en bij 8% van de deelnemers in de 50 mg-groep.
- 10 sterfgevallen werden gemeld. Geen van de sterfgevallen werd beoordeeld als gerelateerd aan de studiemedicatie.
Conclusie
Orale semaglutide met een dosering van 25 mg en 50 mg waren superieur in het verminderen van HbA1c en lichaamsgewicht in week 52 in vergelijking met de goedgekeurde dosering van 14 mg bij volwassen met onvoldoende gecontroleerde DM2. Het veiligheidsprofiel van de hogere formuleringen van orale semaglutide was consistent met eerdere studies met GLP-1-RA’s en eerdere PIONEER-studies.
Referenties
1. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2022. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022; 45: 2753-2786.
2. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, et al. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of care in diabetes-2023. Diabetes Care. 2023; 46(suppl 1): S140-157.
3. US Food and Drug Administration. Highlights of prescribing information (Ozempic [semaglutide]). 2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/209637s009lbl.pdf (accessed July 7, 2023).
4. European Medicines Agency. Summary of product characteristics (Ozempic [semaglutide]). 2021. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ozempic (accessed July 7, 2023).
5. Aroda VR, Rosenstock J, Terauchi Y, et al. PIONEER 1: randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy in comparison with placebo in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2019; 42: 1724-1732.
6. Rodbard HW, Rosenstock J, Canani LH, et al. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Diabetes Care 2019; 42: 2272-2281.
7. Rosenstock J, Allison D, Birkenfeld AL, et al. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321: 1466-1480.
8. Pratley R, Amod A, Hoff ST, et al. Oral semaglutide versus subcutaneous liraglutide and placebo in type 2 diabetes (PIONEER 4): a randomised, double-blind, phase 3a trial. Lancet. 2019; 394: 39–50.
9. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 515–527.
10. Pieber TR, Bode B, Mertens A, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide with flexible dose adjustment versus sitagliptin in type 2 diabetes (PIONEER 7): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 528-539.
11. Zinman B, Aroda VR, Buse JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of oral semaglutide versus placebo added to insulin with or without metformin in patients with type 2 diabetes: the PIONEER 8 trial. Diabetes Care. 2019; 42: 2262-2271.