Oraal niet-peptide-GLP-1RA vermindert lichaamsgewicht in fase 2-studie

Introductie en methoden

Achtergrond

Er is behoefte aan orale therapeutische opties met een gewichtsreducerende werkzaamheid die vergelijkbaar is met die van goedgekeurde injecteerbare GLP-1RA’s (te weten semaglutide en liraglutide). De orale niet-peptide-GLP-1RA orforglipron wordt momenteel ontwikkeld voor gewichtsbeheersing en behandeling van DM2 [2,3]. Aangezien orforglipron een partiële agonist van de GLP-1R is, leidt het mogelijk tot minder receptordesensitisatie dan volledige GLP-1RA’s [2].

Doel van de studie

De auteurs evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van oraal orforglipron eenmaal daags bij volwassenen met obesitas of overgewicht maar zonder diabetes.

Methoden

In deze multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-RCT met parallelle groepen, uitgevoerd in Canada, de VS en Hongarije, werden 272 patiënten in de leeftijd van 18-74 jaar met ofwel obesitas (BMI ≥30 kg/m²) of overgewicht (27-29 kg/m²) plus ≥1 gewichtsgerelateerde bijkomende aandoening (hypertensie, dyslipidemie, HVZ of obstructieve slaapapneu), maar geen diabetes, geïncludeerd. Deelnemers werden gerandomiseerd naar oraal orforglipron in een dosis van 12, 24, 36 of 45 mg (startdosis: 2 of 3 mg) of placebo eenmaal daags gedurende 36 weken. De dosiscohorten van 36 en 45 mg werden elk verdeeld in 2 subcohorten met verschillende startdoses en dosisescalatieschema’s. Alle deelnemers kregen ook voorlichting over gezonde voeding en lichaamsbeweging.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 26 weken. Secundaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 36 weken, de absolute verandering in lichaamsgewicht, BMI en tailleomtrek vanaf de baselinewaarde tot 26 en 36 weken en een gewichtsvermindering van ≥5% en ≥10% na 26 en 36 weken.

Belangrijke veiligheidsuitkomstmaten waren onder andere nadelige events, de polsslag en veiligheidsgerelateerde laboratoriummetingen.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• De geschatte gemiddelde verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 26 weken (primaire uitkomstmaat) was -8,6% bij patiënten behandeld met orforglipron 12 mg (n=44), -11,2% met orforglipron 24 mg (n=51), -12,3% met orforglipron 36 mg (n=56), -12,6% met orforglipron 45 mg (n=57) en -2,0% met placebo (n=48).
• Na 36 weken was de geschatte gemiddelde verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van de baselinewaarde (secundaire uitkomstmaat) -9,4% met orforglipron 12 mg, -12,5% met orforglipron 24 mg, -13,5% met orforglipron 36 mg, -14,7% met orforglipron 45 mg en -2,3% met placebo. De gewichtsvermindering leek nog geen plateau te hebben bereikt in week 36.
• De placebogecorrigeerde absolute verandering in lichaamsgewicht ten opzichte van de baselinewaarde met orforglipron varieerde van -6,9 tot -11,2 kg na 26 weken en van -7,4 tot -13,0 kg na 36 weken.
• Met orforglipron behandelde patiënten vertoonden ook een grotere afname in de BMI en tailleomtrek na 26 en 36 weken vergeleken met de placebogroep.
• Na 36 weken werd een gewichtsvermindering van ≥5% waargenomen bij 72-92% van de orforglipronbehandelde patiënten en bij 24% van de placebobehandelde patiënten, terwijl een gewichtsvermindering van ≥10% optrad bij respectievelijk 46-75% en 9%.
• Daarnaast resulteerde behandeling met orforglipron in een klinisch relevante verlaging van de systolische bloeddruk en verbeterde nuchtere lipidenwaarden in vergelijking met placebo.

Veiligheid

• De incidentie van nadelige events was 86-97% in de orforglipron-dosiscohorten en 76% in de placebogroep en de incidentie van ernstige nadelige events was respectievelijk 0-10% en 0%.
• De meest voorkomende nadelige events waren gastro-intestinaal (misselijkheid, constipatie, braken, diarree en oprispingen) en werden vaker waargenomen bij orforglipron dan bij placebo. Deze events waren licht tot matig ernstig van aard, traden voornamelijk op tijdens dosisescalatie en verdwenen zonder permanente stopzetting van het studiegeneesmiddel.
• In alle orforglipron-dosiscohorten steeg de polsslag tot ongeveer 12 weken, waarna deze daalde. Na 36 weken was de gemiddelde verandering in polsslag ten opzichte van de baselinewaarde 3,2-7,4 slagen/min bij orforglipronbehandelde patiënten en -1,8 slagen/min bij patiënten die placebo kregen.
• Over het geheel genomen was het veiligheidsprofiel van orforglipron vergelijkbaar met dat van de GLP-1RA-klasse.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.