Fase 1-studie met siRNA gericht op angiotensinogeen in de lever bij hypertensie

Achtergrond

Hypertensie wordt vaak suboptimaal behandeld [1-3]. Het siRNA zilebesiran is ontwikkeld om specifiek de aanmaak van angiotensinogeen in de lever te verlagen. Angiotensinogeen is de enige precursor van angiotensinepeptiden. Een behandeling met zilebesiran, wat jaarlijks slechts tweemaal of viermaal nodig is, kan mogelijk leiden tot blijvende verlagingen in bloeddruk (BD) gedurende een langere periode.

Doel van de studie

In deze fase 1-studie werd de veiligheids-, farmacokinetisch- en farmacodynamischprofiel van zilebesiran onderzocht bij patiënten met hypertensie. Daarnaast werden de effecten van zilebesiran op BD vergeleken tijdens een zoutarm en zoutrijk dieet, en er werd ook gekeken naar de effecten van zilebesiran in combinatie met irebesartan op veiligheidsuitkomsten en BD.

Methoden

Deze fase 1-studie met subcutane toediening van zilebesiran bestond uit 4 delen, waarvan 3 delen in deze publicatie werden gerapporteerd. Deel A en B van de studie waren dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studies met een enkele oplopende dosering (deel A) en een enkele gefixeerde dosering tijdens een zoutarm en zoutrijk dieet (deel B). Deel E was een open-label studie met een enkele dosering van zilebesiran in combinatie met dagelijkse toediening van irbesartan. In totaal werden 107 patiënten (leeftijd van 18 tot 65 jaar) met behandelde of onbehandelde hypertensie geïncludeerd met een systolische BD (SBD) bepaald tijdens zitten met een geautomatiseerde BD-meter van >130-165 mmHg (deel A en B) of >135-165 mmHg (deel E) en een gemiddeld SBD van >130 mmHg zoals bepaald met een 24-uurs ambulante BD-meting na een washout van BD-medicatie. Belangrijke exclusievoorwaarden waren secundaire hypertensie, posturale hypertensie, diabetes, eerdere CV-uitkomsten en huidig of verwachte behandeling met bètablokkers.

In deel A werden patiënten (n=84, 12 per cohort) gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een enkele dosis van zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 of 800 mg) of placebo. In deel B volgden patiënten eerst een week een dieet met een laag zoutgehalte (0,23 mg per dag) en daarna een week een dieet met een hoog zoutgehalte (5,75 mg per dag), en werden vervolgens gerandomiseerd in een 2:1 ratio naar een enkele 800 mg dosering van zilebesiran of placebo. Patiënten volgden een vergelijkbaar dieet van dag 43 tot 56. In deel E kregen alle deelnemers (n=16) een enkele 800 mg dosis van zilebesiran. Patiënten met een SBD van ≥120 mmHg in week 6 kregen een additionele behandeling van 300 mg irebesartan eenmaal daags voor 2 weken. Alle patiënten kregen instructies om hun zoutinname te beperken tot 2,0 g/dag, behalve tijdens andere dieetinstructies in deel B. De behandelperiode werd afgesloten in week 12, waarna patiënten een verlengde veiligheidsfollow-upperiode ingingen.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de frequentie van nadelige events. Secundaire uitkomstmaten waren farmacokinetische en farmacodynamische kenmerken, en veranderingen in SBD en diastolische BD (DBD), zoals gemeten door een 24-uurs ambulante BD-monitoring.

Belangrijkste resultaten

Veiligheidsuitkomsten

• In de gehele studiepopulatie kwamen nadelige events voor bij 72% van de patiënten in de zilebesirangroep vs. 88% van de patiënten in de placebogroep. Nadelige events die werden gerapporteerd bij tenminste 5% van de deelnemers waren hoofdpijn, reactie op de plek van injectie en bovenste luchtweginfecties, en deze waren voornamelijk mild tot gemiddeld in ernstigheid. Het enige nadelige event dat werd gerapporteerd door meer dan 2 deelnemers was een reactie op de plek van injectie.
• Bij 3 patiënten werden er ernstige nadelige events gerapporteerd. Dit waren: één patiënt met ischemische optische neuropathie in de placebogroep van deel A; één patiënt met prostaatkanker die een chirurgische ingreep nodig had in de 200 mg zilebesirangroep van deel A; en één patiënt met acute anemie wat werd veroorzaakt door een complicatie tijdens screening en voordat therapie was gestart in de zilebesiran en irbesartangroep van deel E.
• Er waren geen meldingen van hypotensie, hyperkaliëmie en nier-gerelateerde nadelige events die een interventie nodig hadden. Er weren ook geen significante verschillen in de eGFR of serumwaarden van kalium, natrium of creatine gerapporteerd.

Farmacokinetische en farmacodynamische metingen

• In deel A waren serumangiotensinogeenwaarden negatief gecorreleerd met de toegediende zilebesirandosering (r=-0.56 in week 8; 95%BI: -0.69 tot -0.39). Zilebesirandoseringen van ≥100 mg verlaagden serumangiotensinogeen met ≥90% in week 3 tot en met 12. Blijvende reducties van ≥90% werden geobserveerd in de 800 mg zilebesirangroep tot week 24.
• In deel B en E werden ook reducties in serumangiotensinogeenwaarden van ≥90% waargenomen in de 800 mg zilbesirangroep in week 12.
• In deel E had een behandeling met irebesartan geen aanvullend effect op het verlagen van de serumangiotensinogeenwaarden.

Verklarende uitkomsten

• In deel A was er een negatieve correlatie tussen de dosering van zilebesiran en de verandering ten opzichte van baseline in de gemiddelde 24-uurs SBD (r=-0,41 in week 8; 95%BI: -0,58 tot -0,21). Verminderingen in SBD waren gecorreleerd met verlagingen in serum angiotensinogeenwaarden (r=0,52; 95%BI: 0,42 tot 0,61).
• In deel A hadden de patiënten in de 800 mg zilebesirangroep een gemiddelde (±SE) verandering in SBD en DBD van respectievelijk -22,5±5,1 mmHg en -10,8±2,7 mmHg in week 24.
• In deel B waren de gemiddelde veranderingen (±SE) in 24-uurs SBD en DBD -9,1±4,5 mmHg en -2,4±3,1 mmHg vóór aanvang van de behandeling met zilebesiran na een zoutarm dieet. Nadat de behandeling met 800 mg zilebesiran was gestart, waren de veranderingen in 24-uurs SBD en DBD -18,8±4,3 mmHg en -8,4±2,5 mmHg na een zoutarm dieet. De BD-waarden keerden terug naar baseline bij beide condities na een dieet met een hoog zoutgehalte.
• Bij 6 patiënten van deel E was SBD verlaagd van baseline tot week 6 met -21,8±2,9 mmHg na zilebesiran behandeling en deze patiënten kregen geen aanvullende behandeling met irebesartan. 10 patiënten van deel E had persistente ambulante SBD van ≥120 mmHg in week 6 na zilebesiranbehandeling en deze patiënten kregen een aanvullende behandeling met irebesartan. Bij deze patiënten werden na een behandeling met irbesartan incrementele veranderingen in gemiddelde (±SE) SBD (-6,3±3,1 mmHg) en DBD (3,0±1,9 mmHg) in week 8 gemeten.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.