RNA-remming van Lp(a) vermindert pro-atherogene geoxideerde fosfolipiden

RNA Inhibition of Lipoprotein(a) with Olpasiran: Effects on Oxidized Phospholipids and Primary Results of the OCEAN(a)-DOSE (TIMI 67) Off-Treatment Extension Period

Gepresenteerd op het ESC-congres 2023 door: Michelle O’Donoghue - Boston, MA, VS

Introductie en methoden

Lipoproteïne(a) (Lp(a)) is causaal geassocieerd met verschillende atherosclerotische ziekten, zoals MI/CAD, ischemische beroerte, aortastenose, abdominaal aorta-aneurysma en perifere arteriële ziekte. Geoxideerde fosfolipiden (OxPL) zijn pro-inflammatoire mediatoren waarvan wordt aangenomen dat ze bijdragen aan endotheeldisfunctie en destabilisatie van plaques. Lp(a) is de voornaamste drager van OxPL. Dit wijst op een mogelijke mechanistische link waardoor Lp(a) pro-atherogeen is.

Olpasiran is een siRNA gericht op hepatocyten. Olpasiran kan apo(a)-mRNA binden, waardoor de eiwittranslatie van apo(a), dat een onderdeel is van het Lp(a)-molecuul, wordt voorkomen. Olpasiran kan zijn werking herhalen, wat tot een langdurig effect leidt.

Uit de fase 2-OCEAN(a)-DOSE-studie bleek eerder dat doses ≥75 mg elke 12 weken leidden tot een >95% placebo-gecorrigeerde verlaging van Lp(a) na 36 weken. Het doel van de huidige studie was om de effecten van olpasiran op de niveaus van geoxideerde fosfolipiden op apolipoproteïne B-100 (oxPL-apoB) te onderzoeken. De effecten van olpasiran op de Lp(a)-concentratie na de laatste dosis en het verlengde veiligheidsprofiel na de laatste dosis olpasiran werden ook onderzocht.

In OCEAN(a)-DOSE werden in totaal 281 personen met vastgestelde ASCVD en Lp(a) >150 nmol/L gerandomiseerd naar behandeling met 10 mg SC Q12W, 75 mg SC Q12W, 225 mg SC Q12W, 225 mg SC Q24W, of placebo SC Q12W. Patiënten in de Q12W-groepen kregen hun laatste dosis in week 36 en patiënten in de Q24W-groep kregen hun laatste dosis in week 24. OxPL-apoB werd gemetenop baseline, in week 36 en in week 48. Patiënten gingen een langere veiligheidsperiode zonder behandeling in gedurende minimaal 72 weken vanaf randomisatie. De mediane follow-uptijd was 86 weken.

Belangrijkste resultaten

• Er werd een dosisafhankelijk effect in het percentage verandering in OxPL-apoB tijdens de behandeling waargenomen. Patiënten die doses van ≥75 mg Q12W kregen, hadden een vermindering van >90% in OxPL-apoB in week 36 en week 48, vergeleken met baseline.
• Na de laatste dosis bleven de verlaagde Lp(a)-waarden aanhouden en namen slechts langzaam toe. Eén jaar na de laatste toegediende dosis hadden patiënten met doses ≥75 mg Q12W een voor placebo-gecorrigeerde verlaging van de Lp(a)-waarden van 40 tot 50% ten opzichte van baseline.
• Tijdens de verlengde veiligheidsperiode zonder behandeling bleven de veiligheidsuitkomsten in evenwicht tussen de behandelgroepen.

Conclusie

RNA-remming van Lp(a) met olpasiran verlaagde de pro-atherogene niveaus van OxPL-apoB naast de eerder gepresenteerde reductie van Lp(a). Na de laatste dosis bleven de verlaagde Lp(a)-waarden aanhouden en namen slechts langzaam toe in de loop van de tijd. De lopende fase 3 OCEAN(a)-Outcomes-studie zal de klinische werkzaamheid en veiligheid van olpasiran op de lange termijn verder onderzoeken.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het ESC-congres 2023 is verstrekt.-