Langetermijnwerkzaamheids- en veiligheidsdata van PCSK9 siRNA bij patiënten met hoog CV-risico en verhoogde LDL-c-waarden

ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients

Gepresenteerd op het ESC-congres 2023 door: R. Scott Wright - Rochester, MN, VS

Introductie en methoden

Inclisiran is een siRNA-therapeuticum dat gericht is tegen de synthese van PCSK9 en LDL-c-waarden met ongeveer 52% verlaagt. De ORION-3-studie toonde aan dat LDL-c-verlaging met tweemaal per jaar inclisiran na startdoseringen bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico gedurende 4 jaar behouden blijft. In grote fase 3-studies van het ORION-programma is de werkzaamheid en veiligheid van inclisiran vs. placebo onderzocht tot 18 maanden. De ORION-8-studie was een langetermijnextensiestudie met maximaal 3 jaar follow-up bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico die deelnamen aan één van de drie fase 3-studies of ORION-11 of aan ORION-3. Het doel van de studie was om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van inclisiran op lange termijn te onderzoeken.

Er werden totaal 3275 patiënten geïncludeerd in ORION-8 (1513 patiënten kwamen uit de inclisirangroep van ORION-9/10/11, 1478 patiënten kwamen uit de placebogroep van ORION-9/10/11 en 284 patiënten kwamen uit de inclisirangroep van ORION-3). Veiligheidsgegevens waren beschikbaar voor 3274 patiënten. 2446 patiënten hebben de 3-jarige behandeling afgerond. Van de patiënten die deelnamen aan ORION-8 had 82,7% vastgestelde ASCVD, 17,3% had een ASCVD-risico-equivalent en 33,7% had DM2. Het gemiddelde (±SD) LDL-c was 2,92 (±1,20) mmol/L. De cumulatieve blootstelling aan inclisiran was meer dan 12.000 patiëntenjaren. De langste blootstelling was 6,84 jaar en 25% van de patiënten had een blootstelling van meer dan 4,45 jaar.

De primaire eindpunten waren: (1) het percentage patiënten dat de vooraf gespecificeerde LDL-c-streefwaarde bereikte aan het einde van de studie; (2) en veiligheid. De vooraf gespecificeerde LDL-c-streefwaarden waren <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) voor patiënten met ASCVD en <2,6 mmol/L (<100 mg/dL) voor patiënten met een ASCVD-risico-equivalent. Het secundaire eindpunt was de procentuele verandering in LDL-c vanaf baseline tot het einde van het onderzoek.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheidsuitkomsten

• In de totale studiepopulatie bereikte 78,4% van de patiënten de vooraf gespecificeerde lipidenstreefwaarden aan het einde van de studie. Het vooraf gespecificeerde lipidenstreefwaarde werd bereikt door 79,4% van de patiënten met vastgestelde ASCVD (n=2205) en door 74,3% van de patiënten met een ASCVD-risico-equivalent (n=526).
• De procentuele verandering in LDL-c van baseline tot het einde van het onderzoek was -49,4% voor de gehele studiepopulatie. De mate van LDL-c-verlaging was consistent over de gehele duur van de studie. De verandering in LDL-c was -51,0 (95%BI: -52,2 tot -49,9) bij patiënten met vastgesteld ASCVD en -42,4% (95%BI: -45,0 tot -39,9) bij patiënten met ASCVD-risico-equivalent.

Veiligheidsuitkomsten

• 2548 patiënten (77,8%) hadden een nadelig event. De meest voorkomende nadelige events waren COVID-19 (n=453, 13,8%), onvoldoende regulatie van DM (n=229, 7,0%), hypertensie (n=22, 7,0%) en DM (n=206, 6,35%).
• 297 patiënten (9,1%) hadden een bijwerking gerelateerd aan de studiemedicatie, waaronder nadelige events op de injectieplaats (n=176, 5,4%), een hepatisch event (n=11 patiënten, 0,3%), nieuw beginnende of verslechtering van diabetes (n=37, 1,1%) en MACE (n=11, 0,3%).
• 989 patiënten (30,2%) hadden een serieus nadelige event. Serieuze nadelige events die het vaakst voorkwamen waren CAD (n=64, 2,0%), COVID-19 (n=49, 1,5%) en acuut MI (44 patiënten, 1,3%).
• 165 patiënten (5,0%) hadden een fataal serieus nadelige event.
• 80 patiënten (2,4%) hadden een nadelig event dat leidde tot stopzetting van de studiebehandeling.
• Tijdens de follow-up periode hadden 172 patiënten (5,1%) detecteerbare antilichamen tegen de studiemedicatie en 57 patiënten (1,7%) hadden een aanhoudende antilichaamrespons tegen de studiemedicatie. De aanwezigheid van antilichamen tegen de studiemedicatie had echter geen invloed op de werkzaamheid of veiligheid van inclisiran.

Conclusie

In de totale studiepopulatie van ORION-8 bereikte 78,4% van de patiënten met inclisiran de vooraf gespecificeerde lipidenstreefwaarde aan het einde van de studie, met een gemiddelde daling in LDL-c van 49,4%. Het veiligheidsprofiel van inclisiran in ORION-8 was vergelijkbaar met de eerdere studies van het ORION-programma. “ORION-8 levert aanvullend bewijs ter ondersteuning van de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van inclisiran op de lange termijn bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico en verhoogd LDL-c'', aldus R. Scott Wright.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens het ESC-congres 2023 -

Bekijk een video met R. Scott Wright over deze studie