Klein PCSK9-bindend eiwit verlaagt LDL-c en is veilig bij patiënten met HeFH

LIBerate-HeFH – Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3, Study to Evaluate the Long-Term Efficacy and Safety of Leroalcibep in Heterozygous Familial Hypercholesterolaemia Patients (LIBerate-HeFH)

Gepresenteerd op het ESC-congres 2023 door: Prof. Frederick Raal- Johannesburg, Zuid-Afrika

Introductie en methoden

Lerodalcibep (LIB-003) is een klein bindend eiwit dat bindt aan PCSK9. Binding aan PCSK9 leidt tot blokkering van de interactie tussen PCSK9 en de LDL-receptor (LDLR), preventie van LDLR-degradatie, verhoogde LDLR-recycling, verhoogde LDL-c klaring en uiteindelijk verlaagde LDL-c-waarden. Lerodalcibep is een alternatief voor monoklonale antilichamen tegen PCSK9. Het bestaat uit adnectine - een PCSK9-bindend domein – gefuseerd met albumine om de plasmahalfwaardetijd te verlengen tot 12-15 dagen.

Er zijn kleinere injectievolumes mogelijk voor lerodalcibep dan voor monoclonale antilichamen vanwege de langdurige stabiliteit bij kamertemperatuur, de kleine grootte van het eiwit (77 kDa) en de hoge oplosbaarheid.

In de fase 3-studie LIBerate-HeFH werden de veiligheid en werkzaamheid van lerodalcibep onderzocht bij heterozygote FH-patiënten (HeFH) die stabiele statine- en/of ezetimibe-therapie kregen en aanvullende LDL-c-verlaging nodig hadden. 478 Patiënten met HeFH werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar maandelijkse 1,2 ml SC-injecties met lerodalcibep 300 mg (n=319) of placebo (n=159) gedurende 24 weken.

De primaire werkzaamheidseindpunten waren de procentuele verandering ten opzichte van de baselinewaarde in LDL-c na 24 weken en vervolgens de gemiddelde procentuele verandering van na 22 en 24 weken.

Belangrijkste resultaten

• De placebogecorrigeerde verandering in LDL-c na 24 weken was -58,6% voor de lerodalcibepgroep (P<0,0001) en de gemiddelde procentuele placebogecorrigeerde verandering in LDL-c na 22 en 24 weken was -65,0% (P<0,0001).
• In de lerodalcibepgroep behaalde 86,2% van de patiënten een afname van LDL-c van ≥50%, vergeleken met 3,8% in de placebogroep. Verder bereikten 69,6% van de patiënten hun LDL-c-streefwaarden met lerodalcibep versus 4,4% in de placebogroep.
• In de lerodalcibepgroep waren de placebogecorrigeerde veranderingen na 24 weken voor LDL-c (gemeten door ultracentrifugatie), apoB en Lp(a) respectievelijk -56,0%, -45,6% en 23,9% (alle P<0,0001). De verandering in vrije PCSK9 na 24 weken was -94,3% in de lerodalcibepgroep (P<0,0001).
• Subgroepanalyse toonde geen heterogeniteit voor het effect van lerodalcibep.
• Er waren geen verschillen in bijwerkingen tussen de lerodalcibep- en placebogroepen.
• Reacties op de injectieplaats werden echter meer gezien in de lerodalcibepgroep versus de placebogroep (respectievelijk 10,1% versus 1,3%). Er werden lage niveaus van voorbijgaande en sporadische antilichamen tegen het middel gedetecteerd en 3,4% van de patiënten had in-vitro neutraliserende antilichamen (NAbs), maar geen van deze NAbs werd in verband gebracht met in-vivo-effecten.

Conclusie

Toevoeging van lerodalcibep 300 mg maandelijks aan maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie verminderde LDL-c verder met 60% bij patiënten met HeFH. Lerodalcibep werd goed verdragen en had een veiligheidsprofiel dat vergelijkbaar was met placebo. Prof. Raal concludeerde: "Deze resultaten ondersteunen het gebruik van lerodalcibep voor de behandeling van HeFH."

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die is verstrekt tijdens het ESC-congres -

De resultaten van de LIBerate-HeFH studie werden gelijktijdig gepubliceerd in de Eur Heart J