Orale Lp(a)-remmer blijkt veelbelovend in fase 1-studie

Muvalaplin, a Potent Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a)

Gepresenteerd op het ESC-congres 2023 door: dr. Stephen Nicholls - Melbourne, Australië

Introductie en methoden

Aangezien Lp(a) een oorzakelijke rol speelt bij atherosclerotische aandoeningen en aortastenose, kan verlaging van de Lp(a)-concentratie een mogelijkheid bieden om het HVZ-risico verder te verlagen. Op dit moment zijn in de klinische praktijk geen geneesmiddelen beschikbaar die specifiek de Lp(a)-waarde verlagen en medicatie in de klinische ontwikkelingsfase bestaat uit injecteerbare middelen.

Lp(a) is een LDL-achtig lipoproteïne dat wordt gevormd door niet-covalente binding van de kringle-IV-domeinen 7 en 8 van apo(a) aan de lysineresiduen van apoB, gevolgd door covalente disulfidebinding. Het orale kleine molecuul muvalaplin verstoort de eerste niet-covalente interactie tussen apo(a) en apoB. In deze fase 1-studie werden de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en verkennende farmacodynamische biomarkereffecten van muvalaplin onderzocht.

Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallel opgezette studie waarin gezonde deelnemers met een BMI ≤30 kg/m² werden geïncludeerd op 1 locatie in Nederland. Behandeling met een enkelvoudige oplopende dosering werd beoordeeld door deelnemers met elke Lp(a)-waarde (n=55) te randomiseren naar een enkele dosis van muvalaplin (1-800 mg) of placebo. Voor behandeling met een meervoudige oplopende dosering werden deelnemers met Lp(a) ≥30 mg/dl (n=59) toegewezen aan dagelijkse muvalaplindoses (30-800 mg) of placebo gedurende 14 dagen. Van de 114 deelnemers voltooiden 105 de studie.

Belangrijkste resultaten

• In de studie met meervoudige oplopende dosering was de piekplasmaconcentratie 2-4 uur en de terminale halfwaardetijd 70,9-414,0 uur.
• Er waren geen verschillen in de frequentie van nadelige events tussen de behandelgroepen. Veelvoorkomende nadelige events waren hoofdpijn, rugpijn, diarree, buikpijn, misselijkheid en vermoeidheid. De meeste nadelige events waren licht van ernst en van voorbijgaande aard en verdwenen zonder verdere gevolgen.
• Binnen 24 uur na de eerste dosis verlaagde muvalaplin de Lp(a)-plasmawaarde, met verdere Lp(a)-verlaging bij herhaalde doses. De maximale placebogecorrigeerde relatieve Lp(a)-verlaging ten opzichte van de baselinewaarde was 63-65% voor dagelijkse muvalaplindoses van ≥100 mg, en 93% van de deelnemers bereikte Lp(a) <50 mg/dl.
• Bij de met muvalaplin behandelde patiënten werd geen significante verandering in de waarde van totaal cholesterol, HDL-c, LDL-c, triglyceriden of apoB gezien. Bovendien was er geen significante correlatie tussen de verandering in de Lp(a)-waarde en die in de apoB- of LDL-c-waarde.
• Aangezien apo(a) geconserveerde domeinen deelt met plasminogeen, werd de selectiviteit van muvalaplin voor het verlagen van Lp(a) onderzocht, maar er werden geen klinisch significante veranderingen in de plasminogeenwaarde of -activiteit waargenomen.

Conclusie

In deze fase 1-studie verlaagde dagelijkse toediening van muvalaplin gedurende 14 dagen de Lp(a)-waarde tot 65%. Er waren geen veiligheidsrisico’s of verdraagbaarheidsproblemen, noch een waarneembaar effect op de plasminogeenactiviteit. Momenteel loopt een fase 2-studie met muvalaplin bij patiënten met een verhoogde Lp(a)-waarde.

• Onze berichtgeving is gebaseerd op de op het ESC-congres verstrekte informatie -

De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in JAMA.