Selectieve aldosteronsynthaseremmer effectief bij ongecontroleerde hypertensie

Introductie en methoden

Achtergrond

Hoewel de huidige richtlijnen MRA’s aanbevelen als onderdeel van de behandeling van resistente hypertensie [1], staan hormonale bijwerkingen een breder gebruik van deze medicatie in de weg. Bovendien blokkeren MRA’s niet de niet-genomische effecten van aldosteron, die kunnen leiden tot verhoogde activering van het sympathische zenuwstelsel en de vasculaire contractiliteit en stijfheid kunnen stimuleren [2,3]. Interessant is dat de productie van aldosteron ook kan worden verminderd door aldosteronsynthase te remmen, waardoor deze nadelige effecten mogelijk worden vermeden.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de veiligheid en werkzaamheid van verschillende doses lorundrostat, een selectieve remmer van aldosteronsynthase, in vergelijking met placebo bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie, met een specifieke focus op bloeddrukverlaging bij deelnemers met obesitas of onderdrukte renineactiviteit.

Methoden

De Target-HTN-studie (Trial on the Safety and Efficacy of MLS-101 (Lorundrostat) in Patients With Uncontrolled Hypertension) was een multicentrische, prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-RCT met meerdere doses die werd uitgevoerd in de VS en waarin 200 volwassenen werden geïncludeerd met een in de klinische praktijk en automatisch gemeten systolische bloeddruk (SBD) ≥130 mmHg terwijl ze ≥2 antihypertensiva in maximaal getolereerde doses gebruikten. Belangrijke exclusiecriteria waren orthostatische hypotensie, DM1 en gelijktijdig gebruik van een MRA of epitheliale natriumkanaalremmer.

Cohort 1 bestond uit 163 deelnemers met een plasmarenineactiviteit (PRA) ≤1,0 ng/ml per uur en plasma-aldosteron ≥1,0 ng/dl, die gerandomiseerd werden in een verhouding van 1:1:1:1:1:1 naar lorundrostat (12,5 mg 1 dd, 50 mg 1 dd, 100 mg 1 dd, 12,5 mg 2 dd of 25 mg 2 dd) of placebo gedurende 8 weken. In cohort 2 werden 37 deelnemers met een PRA >1,0 ng/ml per uur gerandomiseerd in een verhouding van 6:1 naar lorundrostat 100 mg 1 dd of placebo gedurende 8 weken.

Bij aanvang van de studie en voorafgaand aan het bezoek na 8 weken werd een ambulante 24-uursbloeddrukmeting uitgevoerd.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de verandering in de automatisch gemeten SBD vanaf de studieaanvang tot 8 weken. Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren de verandering in de automatisch gemeten diastolische bloeddruk, de verandering in ambulante 24-uursbloeddruk en het percentage deelnemers dat een automatisch gemeten bloeddruk <130/80 mmHg bereikte na 7 of 8 weken.

Aanvullende uitkomstmaten voor veiligheid en farmacodynamische biomarkers waren de verandering in de PRA, serumaldosteron, -cortisol en -kalium en eGFR. Vooraf gespecificeerde nadelige events van speciaal belang waren de incidentie van hyperkaliëmie bij dosisaanpassing, hypotensie met symptomen en bijnierschorsinsufficiëntie.

Alle analyses van cohort 2 waren exploratief van aard.

Belangrijkste resultaten

Primaire uitkomstmaat

• In cohort 1 was de kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verandering in de automatisch gemeten SBD vanaf de studieaanvang tot 8 weken -5,6 mmHg (SE: 3,2) voor lorundrostat 12,5 mg 1 dd, -13,7 mmHg (SE: 2,7) voor lorundrostat 50 mg 1 dd, -11,9 mmHg (SE: 2,8) voor 100 mg 1 dd, -11,3 mmHg (SE: 3,2) voor lorundrostat 12,5 mg 2 dd, -11,1 mmHg (SE: 2,7) voor lorundrostat 25 mg 2 dd en -4,1 mmHg (SE: 2,6) voor placebo.
• Een significante placebogecorrigeerde LS-gemiddelde verandering werd waargenomen voor de doses 50 mg 1 dd (-9,6 mmHg; 90%BI: -15,8 tot -3,4; P=0,01) en 100 mg 1 dd (-7,8 mmHg; 90%BI: -14,1 tot -1,5; P=0,04).
• In het verkennende cohort 2 was de LS-gemiddelde verandering na 8 weken 11,4 mmHg (SE: 2,5) voor lorundrostat 100 mg 1 dd. Het LS-gemiddelde verschil in de automatisch gemeten SBD tussen beide cohorten met 100 mg 1 dd was 0,74 mmHg (90%BI: -5,4 tot 6,9).
• Uit verkennende subgroepanalyses bleek dat lorundrostat 50 mg 1 dd bij patiënten met een BMI >30 kg/m² resulteerde in een verandering in de automatisch gemeten SBD van -16,7 mmHg (90%BI: -25,5 tot -7,9) vergeleken met placebo, terwijl lorundrostat 100 mg 1 dd leidde tot een placebogecorrigeerde verandering van -12,3 mmHg (90%BI: -21,6 tot -3,1).
• Een vergelijkbare placebogecorrigeerde verandering in de automatisch gemeten SBD werd gezien bij deelnemers die een thiazidediureticum gebruikten en gerandomiseerd waren naar lorundrostat 50 mg 1 dd (-12,9 mmHg; 90%BI: -21,2 tot -4,7) of 100 mg 1 dd (-10,0 mmHg; 90%BI: -21,2 tot -1,6).

Secundaire uitkomstmaten

• Alleen lorundrostat 50 mg 1 dd vertoonde een significante placebogecorrigeerde LS-gemiddelde verandering in de automatisch gemeten diastolische bloeddruk vergeleken met placebo (-5,5 mmHg; 90%BI: -9,4 tot -1,5; P=0,02).
• Er was geen significant verschil in het percentage deelnemers met een automatisch gemeten bloeddruk <130/80 mmHg aan het einde van de studie tussen de lorundrostatgroepen en placebo.

Farmacodynamische-biomarkeruitkomstmaten

• In cohort 1 was de gemiddelde verandering in serumaldosteron -1,05 ng/dl (SD: 4,33), -2,56 ng/dl (SD: 3,72) en -2,88 ng/dl (SD: 4,44) voor respectievelijk lorundrostat 12,5 mg, 50 mg en 100 mg 1 dd, -2,42 ng/dl (SD: 2,78) en -3,39 ng/dl (SD: 4,22) voor respectievelijk lorundrostat 12,5 mg en 25 mg 2 dd en 0,14 ng/dl (SD: 3,68) voor placebo.
• In cohort 2 was de gemiddelde verandering in serumaldosteron -1,19 ng/dl (SD: 5,38) voor lorundrostat 100 mg 1 dd.
• In cohort 1 werden verwachte toenames in de PRA gezien, variërend van 0,78 (SD: 3,44) tot 4,65 ng/ml per uur (SD: 11,27), evenals kleine toenames in de serumcortisolwaarde.

Veiligheidsuitkomstmaten

• In totaal ervoeren 110 deelnemers (55%) nadelige events, waarvan de meeste als licht werden geclassificeerd. Er waren 3 ernstige nadelige events, waarvan 1 (verergering van hyponatriëmie) als behandelinggerelateerd werd beschouwd.
• Tijdens de studie hadden 13 lorundrostatbehandelde patiënten serumkalium >5,5 mmol/l en 6 hadden serumkalium >6,0 mmol/l, wat werd gecorrigeerd met dosisverlaging of staking van het geneesmiddel. Hypotensie werd ervaren door 3 lorundrostatbehandelde patiënten, en er werd geen bijnierschorsinsufficiëntie waargenomen.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JAMA.