Meta-analyse over effect van bempedoïnezuur bij hyperlipidemie

Cardiovascular events in patients treated with bempedoic acid vs. placebo: systematic review and meta-analysis

Literatuur - Mutschlechner D, Tscharre M, Huber K, et al. - Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023 Sep 20;9(6):583-591. doi: 10.1093/ehjcvp/pvad052

Introductie en methoden

Achtergrond

Voor patiënten die de door richtlijnen aanbevolen LDL-c-streefwaarden niet halen of patiënten die statine-intolerant zijn, is bempedoïnezuur een veelbelovend nieuw lipidenmodificerend middel, als monotherapie of als onderdeel van gevestigde lipidenverlagende therapieën [1,2-17]. Onlangs liet een grote RCT een lager risico op MACE zien met bempedoïnezuur in vergelijking met placebo bij patiënten met statine-intolerantie [9]. Er zijn echter meer gegevens nodig over de veiligheid en cardiovasculaire uitkomsten van bempedoïnezuur.

Doel van de studie

De auteurs analyseerden de voordelen en potentiële risico’s van bempedoïnezuur versus placebo bij patiënten met hyperlipidemie.

Methoden

In deze systematische review en meta-analyse zochten de auteurs systematisch in PubMed, Web of Science en Embase (tot 20 maart 2023) naar RCT’s waarin bempedoïnezuur (startdosis: 180 mg per dag) werd vergeleken met placebo bij patiënten met een indicatie voor LDL-c-verlagende therapie. Van de 258 geïdentificeerde publicaties voldeden 10 aan de inclusiecriteria, met in totaal 18.200 patiënten (9765 met bempedoïnezuur, 8435 met placebo). De follow-upduur van de geïncludeerde studies varieerde van 6 weken tot een mediaan van 40,6 maanden. De kwaliteit van alle 10 de studies werd beoordeeld als matig tot hoog.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was 3-punts-MACE, bestaande uit cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte. Secundaire uitkomstmaten waren totale sterfte, MI, beroerte en nadelige events.

Belangrijkste resultaten

Primaire uitkomstmaat

De analyse van de primaire uitkomstmaat (5 studies) toonde dat bempedoïnezuur de MACE verminderde vergeleken met placebo (669/9765 vs. 720/8435; OR: 0,84; 95%BI: 0,76-0,96; P<0,001), zonder significante heterogeniteit (I²=0%).

Secundaire uitkomstmaten

Patiënten die werden behandeld met bempedoïnezuur, hadden een lagere incidentie van MI vergeleken met placebobehandelde patiënten (290/9765 vs. 359/8435; OR: 0,75; 95%BI: 0,64-0,88; P<0,001; I²=0%).
Er waren echter geen significante verschillen tussen de bempedoïnezuur- en placebogroep in de incidentie van totale sterfte (453/9765 vs. 424/8435; OR: 1,19; 95%BI: 0,73-1,93; P=0,49; I²=18%) of beroerte (146/9765 vs. 162/8435; OR: 0,86; 95%BI: 0,69-1,08; P=0,20, I²=0%).
Behandeling met bempedoïnezuur was geassocieerd met een groter aantal nadelige events die leidden tot stopzetting van de behandeling vergeleken met placebo (OR: 1,11; 95%BI: 1,01-1,23; P=0,03; I²=0%) en een verhoogde incidentie van hyperurikemie, jicht, verhoogde leverenzymen en nierinsufficiëntie (alle P<0,05), maar niet met een toename van creatinekinase, myalgie of diabetes (alle P>0,5).

Conclusie

In deze systematische review en meta-analyse verminderde bempedoïnezuur de incidentie van niet-fataal MI vergeleken met placebo bij patiënten met hyperlipidemie, maar had het geen significant effect op totale sterfte of beroerte. Behandeling met bempedoïnezuur was geassocieerd met weinig bijwerkingen, waaronder een verhoogde incidentie van hyperurikemie, jicht, verhoogde leverenzymen en nierinsufficiëntie. Bekende bijwerkingen van statines, zoals toename van creatinekinase, myalgie en diabetes, werden niet waargenomen.

Op basis van hun resultaten zijn de auteurs van mening dat “[b]empedoïnezuur een haalbare behandeloptie is voor patiënten met echte statine-intolerantie, d.w.z.: rabdomyolyse of ernstige hepatopathie, of bij een LDL-c-waarde boven de streefwaarde ondanks anderszins optimale lipidenmodificerende therapie. [...] Hoewel ezetimibe en de PCSK-9-remmers momenteel de voorkeursmiddelen zijn, naast statines, in de klinische praktijk vanwege hun bewezen vermindering van cardiovasculaire events, kan bempedoïnezuur een interessante aanvullende keuzemogelijkheid zijn ter vervanging van andere lipidenverlagende middelen of in combinatie met deze middelen, om de streefwaarde vroegtijdig te bereiken.”

Referenties

Toon referenties

1. Pinkosky SL, Newton RS, Day EA, Ford RJ, Lhotak S, Austin RC, Birch CM, Smith BK, Filippov S, Groot PHE, Steinberg GR, Lalwani ND. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis. Nat Commun 2016;7:13457.

2. Ballantyne CM, Davidson MH, Macdougall DE, Bays HE, Dicarlo LA, Rosenberg NL, Margulies J, Newton RS. Efficacy and safety of a novel dual modulator of adenosine triphosphate–citrate lyase and adenosine monophosphate-activated protein kinase in patients with hypercholesterolemia: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1154–1162.

3. Ray KK, Bays HE, Catapano AL, Lalwani ND, Bloedon LT, Sterling LR, Robinson PL, Ballantyne CM. Safet y and efficacy of bempedoic acid to reduce LDL cholesterol. N Engl J Med 2019;380:1022–1032.

4. Goldberg AC, Leiter LA, Stroes ESG, Baum SJ, Hanselman JC, Bloedon LT, Lalwani ND, Patel PM, Zhao X, Duell PB. Effect of Bempedoic acid vs. placebo added to maximally tolerated statins on low-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk for cardiovascular disease: the CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;322:1780–1788.

5. Nicholls S, LincoffAM, Bays HE, Cho L, Grobbee DE, Kastelein JJ, Libby P, Moriarty PM, Plutzky J, Ray KK, Thompson PD, Sasiela W, Mason D, Mccluskey J, Davey D, Wolski K, Nissen SE. Rationale and design of the CLE AR- Outcomes Trial: evaluating the effect of bempedoic acid on cardiovascular events in patients with statin intolerance. Am Heart J 2021;235:104–112.

6. Ballantyne CM, Banach M, Mancini GBJ, Lepor NE, Hanselman JC, Zhao X, Leiter LA. Efficacy and safety of bempedoic acid added to ezetimibe in statin-intolerant patients with hypercholesterolemia: a randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2018;277:195–203.

7. Laufs U, Banach M, Mancini GBJ, Gaudet D, Bloedon LT, Sterling LR, Kelly S, Stroes ESG. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia and statin intolerance. J Am Heart Assoc 2019;8:e011662.

8. Bays HE, Banach M, Catapano AL, Duell PB, Gotto AM, Laufs U, Leiter L A, Mancini GBJ, Ray KK, Bloedon LT, Sasiela WJ, Ye Z, Ballantyne CM. Bempedoic acid safety analysis: pooled data from four phase 3 clinical trials. J Clin Lipidol 2020;14:649–659. e6.

9. Nissen SE, LincoffAM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, Thompson PD, Libby P, Cho L, Plutzky J, Bays HE, Moriarty PM, Menon V, Grobbee DE, Louie MJ, Chen C-F, Li N, Bloedon L, Robinson P, Horner M, Sasiela WJ, Mccluskey J, Davey D, Fajardo-Campos P, Petrovic P, Fedacko J, Zmuda W, Lukyanov Y, Nicholls SJ. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med 2023;388:1353–1364.

10. Gutierrez MJ, Rosenberg NL, Macdougall DE, Hanselman JC, Margulies JR, Strange P, Milad MA, Mcbride SJ, Newton RS. Efficacy and safety of ETC-1002, a novel investigational low-density lipoprotein-cholesterol-lowering therapy for the treatment of patients with hypercholesterolemia and type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2014;34:676–683.

11. Thompson PD, Macdougall DE, Newton RS, Margulies JR, Hanselman JC, Orloff DG, Mckenney JM, Ballantyne CM. Treatment with ETC-1002 alone and in combination with ezetimibe lowers LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients with or without statin intolerance. J Clin Lipidol 2016;10:556–567.

12. Banach M, Duell PB, Gotto AM, Laufs U, Leiter LA, Mancini GBJ, Ray KK, Flaim J, Ye Z, Catapano AL. Association of bempedoic Acid administration with atherogenic lipid levels in phase 3 randomized clinical trials of patients with hypercholesterolemia. JAMA Cardiol 2020;5:1124–1135.

13. Bays HE, Baum SJ, Brinton EA, Plutzky J, Hanselman JC, Teng R, Ballantyne CM. Effect of bempedoic acid plus ezetimibe fixed-dose combination vs ezetimibe or placebo on low-density lipoprotein cholesterol in patients with type 2 diabetes and hypercholesterolemia not treated with statins. Am J Prev Cardiol 2021;8:100278.

14. Rubino J, Macdougall DE, Sterling LR, Hanselman JC, Nicholls SJ. Combination of bempedoic acid, ezetimibe, and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized clinical trial. Atherosclerosis 2021;320:122–128.

15. Ballantyne CM, Laufs U, Ray KK, Leiter LA, Bays HE, Goldberg AC, Stroes ES, Macdougall D, Zhao X, Catapano AL. Bempedoic acid plus ezetimibe fixed- dose combination in patients with hypercholesterolemia and high CVD risk treated with maximally tolerated statin therapy. Eur J Prev Cardiol 2020;27:593–603.

16. Rubino J, Macdougall DE, Sterling LR, Kelly SE, Mckenney JM, Lalwani ND. Lipid lowering with bempedoic acid added to a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor therapy: a randomized, controlled trial. J Clin Lipidol 2021;15:593–601.

17. Lalwani ND, Hanselman JC, Macdougall DE, Sterling LR, Cramer CT. Complementary low-density lipoprotein- cholesterol lowering and pharmacokinetics of adding bempedoic acid (ETC-1002) to high-dose atorvastatin background therapy in hypercholesterolemic patients: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Lipidol 2019;13:568–579.

Vind dit artikel online op Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.