Stopzetting van duale GIP- en GLP-1-receptoragonist leidt tot gewichtstoename bij mensen met obesitas of overgewicht

SURMOUNT-4 Trial results: the impact of tirzepatide on maintenance of weight reduction and benefits of continued therapy*

Gepresenteerd op de EASD annual meeting 2023. Prof. dr. Naveed Sattar (Glasgow, VK) introduceerde SURMOUNT-4 en besprak het studiedesign en baselinekarakteristieken. Louis Aronne (New York, NY, VS) presenteerde de werkzaamheid en veiligheidsuitkomsten van SURMOUNT-4.

Introductie en methoden

Tirzepatide is een duale GIP- en GLP-1-receptoragonist, die goedgekeurd is voor de behandeling van DM2 en momenteel wordt beoordeeld voor management van chronisch lichaamsgewicht. In de SURMOUNT-1-studie werden robuuste afnames in lichaamsgewicht gezien bij patiënten met obesitas zonder DM2 die behandeld werden met tirzepatide. In richtlijnen voor de behandeling van obesitas wordt geadviseerd om farmacologische interventies langdurig te gebruiken om toenames in lichaamsgewicht te voorkomen. Het is momenteel onbekend wat de effecten van tirzepatide zijn op het behouden van verminderingen in lichaamsgewicht bij mensen met obesitas. Het doel van deze studie was om te bepalen of gewichtsverlies door tirzepatide behouden blijft bij patiënten na stopzetting van therapie, en om de gunstige effecten van voortdurende behandeling te bepalen.

De SURMOUNT-4-studie was een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter, placebogecontroleerde studie. 783 Volwassen met obesitas of overgewicht (BMI ≥30 kg/m² of ≥27 kg/m² met ten minste 1 overgewichtsgerelateerde complicatie [hypertensie, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu of HVZ]; gemiddelde BMI: 38,6 kg/m²; lichaamsgewicht: 107 kg; tailleomtrek: 115.1 cm) zonder diabetes namen eerst deel aan een open-labelfase gedurende 36 weken met een behandeling van tirzepatide. Vervolgens werden deelnemers (n=670) gerandomiseerd tijdens een dubbelblinde behandelperiode naar tirzepatide in maximaal getolereerde doseringen (maximally tolerated doses, MTD) van 10 mg of 15 mg eenmaal per week of gematchte injecteerbare placebo gedurende 52 weken. In de open-labelfase werden de behandeldoseringen van tirzepatide gradueel verhoogd in 2.5 mg stappen naar tirzepatide MTD op week 20. Op randomisatie werden 49 patiënten (7.3%) behandeld met tirzepatide 10 mg en 621 patiënten (92.7%) met tirzepatide 15 mg. Na de totale behandelperiode was er een veiligheidsfollow-up van 4 weken. Mensen konden deelnemen aan het onderzoek als ze ten minste één zelfgerapporteerde onsuccesvolle dieetpoging hadden gedaan om lichaamsgewicht te verliezen. 290 Patiënten (86,6%) in de placebogroep en 310 patiënten (92,5%) in de tirzepatidegroep voltooiden het onderzoek.

Het primaire eindpunt was veranderingen in lichaamsgewicht uitgedrukt in percentages van randomisatie (36 weken) tot het einde van de behandelperiode (88 weken).

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheidsuitkomsten

• Na de open-labelfase met tirzepatide, vanaf week 36 tot week 88, was dee gemiddelde procentuele verandering in lichaamsgewicht +14,8% in de placebogroep en -6,7% in de tirzepatide-MTD-groep (P<0,001).
• In de eerste 36 weken van de studie werd een gemiddelde gewichtsverlies van -20,9% behaald met tirzepatide MTD. Gedurende de resterende 52 weken hadden de patiënten die werden gerandomiseerd naar placebo een toename in lichaamsgewicht, terwijl patiënten die hun behandeling met tirzepatide voorzetten meer lichaamsgewicht verloren (procentuele verandering in lichaamsgewicht van, respectievelijk, -9,9% en -25,3% gedurende 88 weken).
• Absolute verminderingen in lichaamsgewicht waren -10,0 kg in de placebogroep en -27,6 kg in de tirzepatide-MTD-groep in de werkzaamheidsanalysedataset.
• Over de gehele studieperiode werden afnames in lichaamsgewicht van ≥5% behaald door 97,3% van de deelnemers in de tirzepatide-MTD-groep en door 70,3% van de deelnemers in de placebogroep.
• Afnames in lichaamsgewicht van ≥20% na 88 weken werden behaald door 69,5% van de deelnemers in de tirzepatide-MTD-groep vs. 12,6% van de deelnemers in de placebogroep.
• De proportie van deelnemers die gewichtsverlies van ≥25% behaalden na 88 weken was 54,5% in de tirzepatide-MTD-groep vs. 5,0% in de placebogroep.
• Op week 88 behield de meerderheid van de patiënten die de behandeling met tirzepatide MTD voortzetten ≥80% van de gewichtsvermindering die tijdens de open-labelfase was bereikt, terwijl dit slechts werd bereikt door een klein deel van de patiënten die de behandeling stopzetten (89,5% in de tirzepatide-MTD-groep vs. 16,6% in de placebogroep).

Veiligheidsuitkomsten

• Bij 534 patiënten (68,2%) traden tijdens de eerste 36 weken van de studie behandel-gerelateerde nadelige events op. De meeste van deze events waren gerelateerd aan het gastro-intestinale systeem en traden meestal op tijdens de doseringsescalatieperiode.
• Tijdens de randomisatieperiode hadden 88 patiënten (26,3%) in de tirzepatide-MTD-groep vs. 33 patiënten (10,4%) in de placebogroep een nadelig event gerelateerd aan de medicatie. Dit waren diarree (10,7% vs. 4,8%), misselijkheid (8,1% vs. 2,7%) en braken (5,7% vs. 1,2%).

Conclusie

In de SURMOUNT-4-studie was voortzetting van behandeling met tirzepatide superieur aan stopzetting van therapie met placebo voor het behouden van verminderingen in lichaamsgewicht bij mensen met obesitas of overgewicht met ten minste één gewichtsgerelateerde complicatie. Behandeling met tirzepatide MTD gedurende 88 weken leidde tot klinisch zinvolle verminderingen in lichaamsgewicht van 25%. Deelnemers die de behandeling met tirzepatide gedurende één jaar stopzetten kregen een deel van het lichaamsgewicht terug, maar niet naar baselinewaarden (9,5% onder het baselinegewicht). De veiligheidsresultaten in deze studie waren consistent met het eerder gerapporteerde veiligheidsprofiel van tirzepatide en de GLP-1RA-klasse bij mensen met obesitas.

-Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de EASD annual meeting-