Factor XI-remmer vermindert ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen bij AF-patiënten

AZALEA – Abelacimab, a Novel Factor XI/XIa Inhibitor, vs Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation: Primary Results of the AZALEA-TIMI 71 Ran

Gepresenteerd op de AHA Scientific Session 2023 door: Christian Ruff- Boston, MA, VS

Introductie en methoden

Een meta-analyse van studies (ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48, ROCKET-AF, RE-LY) waarin een DOAC vs. warfarine werd onderzocht voor beroertepreventie bij patiënten met atriumfibrilleren (AF) toonde aan dat DOAC's even effectief zijn als warfarine in het verminderen van ischemische beroerte, maar met een verbeterde werkzaamheid voor het voorkomen van hemorragische beroerte en een aanzienlijke vermindering van ernstige bloedingen. Deze vermindering is ernstige bloedingen dreef de vermindering in sterfte met DOAC's ten opzichte van warfarine. Het vermogen van DOAC's om minder ernstige soorten bloedingen te verminderen was echter niet zo duidelijk. DOAC's worden geassocieerd met een toename van gastro-intestinale bloedingen. Bloedingen of angst voor bloedingen leiden tot onderbehandeling van patiënten.

Factor XI-remmers zijn naar voren gekomen als een nieuw potentieel doelwit om hemostase los te koppelen van trombose. Factor XI is nodig om trombusgroei en de propagatie van trombose aan te sturen, maar lijkt onnodig of speelt een ondergeschikte rol in vasculaire hemostase, wat suggereert dat remming van FXI een hemostase-sparend antistollingsmechanisme zou kunnen zijn.

Abelacimab is een zeer selectief, volledig humaan monoklonaal antilichaam. Het bindt aan factor XI en zet deze vast in de inactieve toestand, waardoor de vorming van geactiveerd factor XI (FXIa) wordt voorkomen.

In de fase 2 AZALEA-TIMI 71-studie werden 1287 patiënten met AF met een matig tot hoog risico op ischemische beroerte gerandomiseerd in een 1:1:1 ratio naar abelicamab 150 mg SC maandelijks, abelacimab 90 mg SC maandelijks of rivaroxaban 20 mg per dag. De randomisatie naar abelacimab of rivaroxaban was open-label en de abelicamabdosis was geblindeerd voor proefpersonen en onderzoekers. Dit was een event-gestuurd onderzoek dat zich richtte op 166 ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen (clinically relevant non-major bleeding, CRNM). Vanwege de overweldigende werkzaamheid van beide doses abelicamab werd de studie vroegtijdig beëindigd op basis van aanbevelingen van de Data Safety Monitoring Committee. Hier werden de gegevens van de laatste momentopname van het Data Monitoring Committee gepresenteerd.

Het primaire (veiligheids)eindpunt was ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloeding.

Belangrijkste resultaten

• De mediane verandering in FXI vanaf de uitgangswaarde tot 3 maanden was -97% (IQR: -50 tot -99) in de 90 mg groep en -99% (IQR: -98 tot -99) in de 150 mg groep.
• Het primaire eindpunt was verlaagd in de abelacimab 150 mg groep (2,7 per 100 Pt-jaren) vergeleken met de rivaroxaban groep (8,1 per 100 Pt-jaren) (HR 0,33, 95%CI: 0,19-0,56, P<0,0001) en in de abelacimab 90 mg groep (1,9 per 100 Pt-jaren) vergeleken met de rivaroxaban groep (HR 0,23, 95%CI: 0,13-0,42, P<0,0001). Dit was gebaseerd op gegevens van de on-treatment populatie.
• Andere eindpunten van ernstige bloedingen, gastro-intestinale bloedingen en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen (maar geen intracraniële bloeding) waren ook significant lager in de abelacimaban-groepen vergeleken met de rivaroxaban-groep. De incidentie van gastro-intestinale bloedingen was 0,1 in de abelacimab 150 mg groep, 0,1 in de abelacimab 90 mg groep en 2,1 in de rivaroxaban groep (respectievelijke HR 0,07, 95%CI: 0,01-0,50 en HR 0,07, 95%CI: 0,01-0,51).

Conclusie

De resultaten van de AZALEA-TIMI 71-studie toonden krachtige remming van FXI met beide doses abelacimab (90 en 150 mg) bij patiënten met AF met een matig tot hoog risico op een beroerte. Bovenal werd het primaire (veiligheids)eindpunt van ernstige of klinisch relevante niet-ernstige bloedingen aanzienlijk verlaagd met beide doses abelacimab in vergelijking met de DOAC rivaroxaban.

De dosis van 150 mg abelacimab wordt momenteel onderzocht in fase 3-studies.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die is verstrekt tijdens de AHA Scientific Session 2023-.