First-in-human-studieresultaten van PCSK9-gentherapie bij HeFH en ASCVD

Safety and Pharmacodynamic Effects of VERVE-101, an Investigational DNA Base Editing Medicine Designed to Durably Inactivate the PCSK9 Gene and Lower LDL Cholesterol – Interim Results of the Phase 1b heart-1 Trial

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2023 door: dr. Andrew Bellinger - Boston, MA, VS

Introductie en methoden

Momenteel bereiken de meeste patiënten die worden behandeld voor heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) de LDL-c-streefwaarde niet. VERVE-101 is een nieuwe CRISPR-base-editingtherapie die het hepatische PCSK9-gen inactiveert en zo de LDL-c-waarde verlaagt. De tussentijdse resultaten van de eerste humane studie met VERVE-101 bij patiënten met HeFH en vastgestelde ASCVD werden tijdens het congres gepresenteerd.

De heart-1 studie is een lopende open-label- en fase 1b-studie met trapsgewijze dosering die is ontworpen om de veiligheid en verdraagbaarheid van VERVE-101 te beoordelen. De tussentijdse analyse omvatte 10 volwassen HeFH-patiënten met ernstige, gevorderde ASCVD en een hoog HVZ-risico (zowel op de korte termijn als levenslang) en een verhoogde LDL-c-waarde ondanks maximaal getolereerde orale lipidenverlagende therapie. Na premedicatie met dexamethason en antihistaminica werd een enkele dosis VERVE-101 toegediend via perifere intraveneuze infusie bij patiënten in 4 cohorten (0,1, 0,3, 0,45 en 0,6 mg/kg).

De primaire uitkomstmaten waren de veiligheid en verdraagbaarheid. Aanvullende uitkomstmaten waren de farmacokinetiek en de procentuele verandering van de bloedwaarden van PCSK9-eiwit en LDL-c vanaf de baselinewaarde tot 28 dagen.

Belangrijkste resultaten

• Na 28 dagen was de PCSK9-bloedwaarde aanzienlijk lager vergeleken met de baselinewaarde in de cohorten die een hogere dosis kregen. De 2 patiënten die werden behandeld met VERVE-101 in een dosis van 0,45 mg/kg, vertoonden een daling van respectievelijk 59% en 84%, terwijl de PCSK9-waarde met 47% daalde bij de patiënt die de dosis van 0,6 mg/kg kreeg.
• De LDL-c-bloedwaarde was na 28 dagen gedaald met 39% en 48% (dosis van 0,45 mg/kg) en 55% (dosis van 0,6 mg/kg).
• Bij de enige deelnemer in het cohort dat de hoogste dosis ontving, was de reductie in de LDL-c-waarde van 55% nog steeds aanwezig na 180 dagen.
• Nadelige events werden waargenomen bij 6 patiënten, van wie 4 een infusiegerelateerde reactie vertoonden (allen in de dosiscohorten van 0,45 en 0,6 mg/kg).
• Ernstige cardiovasculaire nadelige events traden op bij 2 patiënten, van wie 1 een MI had, die mogelijk gerelateerd werd geacht aan de studiebehandeling. Volgens de onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board waren deze cardiovasculaire events consistent met een patiëntenpopulatie met ernstige, gevorderde ASCVD en de veiligheidscommissie raadde daarom aan de studie voort te zetten.

Conclusie

Toediening van VERVE-101 resulteerde in een dosisafhankelijke verlaging van de bloedwaarden van PCSK9 (tot 84%) en LDL-c (tot 55%) bij 10 HeFH-patiënten met ASCVD en ongecontroleerde hypercholesterolemie. Het veiligheidsprofiel ondersteunde de verdere ontwikkeling van het geneesmiddel.

Meer patiënten zullen worden geïncludeerd in de dosiscohorten van 0,45 en 0,6 mg/kg. De onderzoekers zijn van plan om in 2025 een placebogecontroleerde fase 2-RCT met VERVE-101 uit te voeren.

- Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2023 -