Angiotensinogeen RNAi-therapeuticum verlaagt SBD tot 6 maanden bij patiënten met hypertensie

Sustained Blood Pressure Reduction With the RNA Interference Therapeutic Zilebesiran: Primary Results From KARDIA-1, a Phase 2 Study in Patients With Hypertension

Gepresenteerd bij de AHA Scientific Sessions 2023 door: George Bakris - Chicago, IL, VS

Introductie en methoden

Zilebesiran is een RNAi-therapeuticum dat de aanmaak van angiotensinogeen in de lever onderdrukt. In een fase 1 studie met zilebesiran verlaagde een enkele dosis van zilebesiran serumangiotensinogeenwaarden op een dosisafhankelijke manier bij patiënten met hypertensie gedurende 24 weken. Het doel van de fase 2 KARDIA-1-studie was om de werkzaamheid en veiligheid van verschillende doseringen van zilebesiran te onderzoeken bij patiënten met milde tot matige hypertensie.

De KARDIA-1 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie met verschillende doseringen van zilebesiran bij volwassenen met milde tot matige hypertensie. Er werden in totaal 384 patiënten met systolische BD (SBD) ≥135-160 mmHg, bepaald overdag met een ambulante BD-meting, geïncludeerd. Na een washoutperidode van antihypertensiva werden patiënten gerandomiseerd in een 1:1:1:1:1 ratio naar subcutane toediening van zilebesiran (150 mg, 300 mg of 600 mg eenmaal per 6 maanden [Q6M]; 300 mg eenmaal per 3 maanden [Q3M]) of placebo Q3M.

Het primaire eindpunt was verandering in gemiddelde 24-uurs ambulante SBP vanaf baseline tot

maand 3.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheidsuitkomsten

• Aanhoudende verlagingen van serumangiotensinogeen werden waargenomen in alle behandelgroepen met zilebesiran gedurende 6 maanden.
• Alle doseringen van zilebesiran verlaagden de gemiddelde 24-uurs ambulante SBD vanaf baseline tot maand 3 in vergelijking met placebo (verschil van -14,1 mmHg; 95%BI: -19,2 tot -9,0, met 150 mg Q6M; -16,7 mmHg; 95%BI: -21,2 tot -12,3, met 300 mg Q3M en Q6M; en -15,7 mmHg; 95%BI: -20,8 tot -10,6, met 600 mg Q6M).
• Zilebesiran verlaagde de gemiddelde 24-uurs ambulante SBD vanaf baseline tot maand 6 in vergelijking met placebo (verschil van, respectievelijk, -11,1 mmHg [95%BI: -15,8 tot -6,4], -14,5 mmHg [95%BI: -19,1 tot -9,9], -14,1 mmHg [95%BI: -18,9 tot -9,4], en -14,2 mmHg [95%BI: -18,9 tot -9,5], met 150 mg Q6M, 300 mg Q6M, 300 mg Q3M, en 600 mg Q6M).
• Alle doseringen van zilebesiran verlaagden de poliklinische SBD vergeleken met placebo van baseline tot maand 3 (verschil van, respectievelijk, -9,6 mmHg [95%BI: -13,8 tot -5,3], -12,0 mmHg [95%BI: -15,7 tot -8,3], en -9,1 mmHg [95%BI: -13,4 tot -4,8], met 150 mg Q6M, 300 mg Q3M en Q6M, en 600 mg Q6M).
• Alle doseringen van zilebesiran verlaagden de poliklinische SBD vergeleken met baseline vanaf baseline tot maand 6 (verschil van, respetievelijk, 7,5 mmHg [95%BI: -12,4 tot -2,7], -10,5 mmHg [95%BI: -15,3 tot -5,7], -12,1 mmHg [95%BI: -17,2 tot -7,1], en -10,2 mmHg [95%BI: -15,1 tot -5,3], met 150 mg Q6M, 300 mg Q3M, 300 mg Q6M, en 600 mg Q6M.

Veiligheidsuitkomsten

• Ten minste 1 nadelig medicatiegerelateerd event met stopzetting van studiemedicatie als gevolg werd gerapporteerd bij 1 patiënt in alle zilebesiranbehandelgroepen. Deze uitkomst werd niet gerapporteerd in de placebogroep.
• Zilebesiran werd over het algemeen goed verdragen. Er waren geen klinisch relevante veranderingen in nier- of leverfuncties. Er waren meldingen van hypotensie, maar deze waren mild of matig en kortdurend.

Conclusie

De fase 2 KARDIA-1-studie liet zien dat een enkele dosering van zilebesiran de gemiddelde 24-uurs SBD verlaagt bij patiënten met hypertensie na 3 maanden in vergelijking met placebo. Deze effecten hielden aan gedurende 6 maanden. Het veiligheidsprofiel van zilebesiran was bemoedigend, met een lage incidentie van ernstige nadelige events. Het effect van zilebesiran bovenop standaardzorg bij patiënten met hypertensie wordt momenteel onderzocht in de fase 2 KARDIA-2-studie.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de AHA Scientific Sessions 2023 is verstrekt -

Bekijk een video met George Bakris