Resultaten van fase 1-studie met siRNA gericht tegen Lp(a) met verlengde duur

Efficacy and Safety of Lepodisiran: An Extended Duration Short-Interfering RNA Targeting Lipoprotein (a)

Gepresenteerd tijdens de AHA Scientific Sessions 2023 door: Steven Nissen - Cleveland, OH, VS

Introductie en methoden

Lp(a) is een LDL-achtig lipoproteïnedeeltje bestaande uit apolipoproteïne(a) (apo(a)) dat covalent gebonden is aan apoB-100. Lepodisiran is een small-interfering RNA-molecuul dat de Lp(a)-concentratie in de circulatie verlaagt door het mRNA dat codeert voor apo(a) af te breken. De nucleotiden van de antisensestreng van lepodisiran zijn chemisch gemodificeerd om afbraak door ribonuclease te weerstaan en zo de werkingsduur te verlengen. Het doel van deze fase 1-studie was om de veiligheid en werkzaamheid van lepodisiran te onderzoeken bij personen met een verhoogde Lp(a)-waarde.

Dit was een multicentrische, placebogecontroleerde fase 1-RCT met trapsgewijze dosering uitgevoerd in de VS en Singapore waarin 48 deelnemers zonder bekende HVZ maar met een Lp(a)-waarde ≥75 nmol/l (≥30 mg/dl) werden gerandomiseerd naar een enkele subcutane dosis lepodisiran (4, 12, 32, 96, 304 of 608 mg; n=6 in elke groep) of placebo (n=12).

De primaire uitkomstmaten waren veiligheid en verdraagbaarheid. Secundaire uitkomstmaten waren farmacokinetiek en de verandering in de Lp(a)-serumwaarde vanaf de baselinewaarde tot maximaal 337 dagen (48 weken).

Belangrijkste resultaten

• Er was een dosisafhankelijke verlaging van de mediane Lp(a)-waarde in alle lepodisirangroepen, terwijl de placebogroep in de loop van de tijd slechts een minimale Lp(a)-verandering vertoonde.
• In de groep met de hoogste lepodisirandosis (608 mg) bijvoorbeeld kwam de mediane Lp(a)-waarde op dag 29 onder de ondergrens van kwantificering en bleef deze onmeetbaar gedurende de volgende 9 maanden. Na 48 weken was de Lp(a)-reductie in deze groep 94%.
• Behandelingbehoevende nadelige events, waaronder hoofdpijn en rinorroe, waren mild. In zowel de lepodisiran- als de placebogroep werden laaggradige, voorbijgaande injectieplaatsreacties gemeld.
• Ook waren er geen belangrijke laboratoriumafwijkingen die verschilden tussen de lepodisiran- en placebogroep.

Conclusie

Deze placebogecontroleerde fase 1-studie bij deelnemers met een verhoogde Lp(a)-waarde liet zien dat subcutane injectie van een enkele dosis lepodisiran resulteerde in een dosisafhankelijke verlaging van de Lp(a)-serumwaarde (tot 94% na 48 weken) en dat deze behandeling goed werd verdragen. Een fase 2-multidosisstudie loopt momenteel.

• Onze berichtgeving is gebaseerd op de informatie die beschikbaar is gesteld tijdens de AHA Scientific Sessions 2023 -

Bekijk een video over lepodisiran met Steven Nissen De resultaten van deze studie werden gelijktijdig gepubliceerd in JAMA.