Geen bevestiging van werkzaamheid van PCSK9-siRNA bij HoFH in fase 3-studie

Introductie en methoden

Achtergrond

Aangezien conventionele LDL-c-verlagende behandelingen de LDL-c-waarde niet voldoende verlagen bij patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH), zijn betere therapeutische opties nodig voor deze populatie. In de recente fase 2-studie ORION-2 resulteerde inclisiran – een small-interfering-RNA dat de productie van het hepatische PCSK9-eiwit voorkomt – in aanhoudende verlaging van de LDL-c- en PCSK9-waarden bij HoFH-patiënten die gelijktijdig werden behandeld met een statine en ezetimibe [1].

Doel van de studie

Het doel van de studie was de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van inclisiran te onderzoeken bij HoFH-patiënten.

Methoden

De ORION-5-studie (A Study of Inclisiran in Participants With Homozygous Familial Hypercholesterolemia) was een internationale, multicentrische, dubbelblinde/open-label fase 3-RCT waaraan 56 patiënten deelnamen met een genetisch bevestigde of klinische diagnose van HoFH en een nuchtere LDL-c-waarde ≥130 mg/dl (≥3,4 mmol/l) ondanks maximaal getolereerde doses van LDL-c-verlagende behandelingen (statine met of zonder ezetimibe) met of zonder lipoproteïneaferese.

Het onderzoek bestond uit 2 opeenvolgende delen. In deel 1 (dubbelblind, placebogecontroleerd, 6 maanden) werden patiënten in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met natriuminclisiran 300 mg (gelijk aan inclisiran 284 mg) subcutaan of placebo op dag 1 en 90. In deel 2 (open-label, 1 studiearm, 18 maanden) kregen placebobehandelde patiënten uit deel 1 hun eerste dosis inclisiran na 180 dagen. Alle patiënten in deel 2 ontvingen de volgende inclisirandoses op dag 270, 450, 630 en 720 (einde studie).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen (deel 1 van de studie). De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren de absolute verandering in de LDL-c-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen en de procentuele verandering in de waarden van apoB, niet-HDL-c en totaal cholesterol vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen. Andere secundaire uitkomstmaten waren de absolute en procentuele veranderingen in de waarden van LDL-c, PCSK9, apoB, niet-HDL-c, Lp(a) en totaal cholesterol vanaf de baselinewaarde tot 720 dagen. Voor de verkennende uitkomstmaat werd de LDL-c-reductie na 150 dagen geanalyseerd per genotype.

De veiligheid en verdraagbaarheid werden beoordeeld door evaluatie van nadelige events, ernstige nadelige events en klinische laboratoriumwaarden.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid/

• De gemiddelde LDL-c-waarde bij aanvang van de studie was 294,0 mg/dl bij patiënten die werden behandeld met inclisiran en 356,7 mg/dl bij met placebo behandelde patiënten.
• De gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen was 0,70% (95%BI: -14,03% tot 15,44%) in de inclisirangroep versus 2,39% (95%BI: -19,98% tot 24,75%) in de placebogroep (verschil: -1,68%; 95%BI: -29,19% tot 25,83%; P=0,90).
• De placebogecorrigeerde gemiddelde absolute verandering in de LDL-c-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen was 6,47 mg/dl (P=0,87).
• Van de studieaanvang tot 150 dagen was de placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering -4,3% voor apoB (P=0,68), -2,1% voor niet-HDL-c (P=0,87) en -0,8% voor totaal cholesterol (P=0,94).
• De placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering in de PCSK9-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen was -60,6% (95%BI: -83,5% tot -37,8%; P<0,0001), die aanhield tot 180 dagen.
• Er werden geen statistisch significante verschillen waargenomen in de absolute en procentuele veranderingen vanaf de baselinewaarde tot elk tijdstip voor de concentraties van apoB, niet-HDL-c en totaal cholesterol tussen de inclisiran- en placebogroep.
• Een subgroepanalyse per genotype toonde dat de placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de baselinewaarde tot 150 dagen +26,6% (P=0,18) was bij patiënten die waren gecategoriseerd als homozygoot LDLR (d.w.z.: identieke LDLR-pathogene varianten; n=19), -26,5% (P=0,47) bij degenen met het genotype samengesteld heterozygoot LDLR (d.w.z.: verschillende LDLR-pathogene varianten; n=15) en -22,5% (P=0,40) in de groep met andere variaties in de genetische sequentie (n=22).
• In een post-hocanalyse waarbij patiënten met een null/null-LDLR-variant (die een minimale residuele LDLR-activiteit hebben) en patiënten met aferese (n=30) werden uitgesloten, varieerde de placebogecorrigeerde kleinste-kwadraten gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde tussen de studieaanvang en elk bezoek tot 180 dagen van -12,9% tot -30,0%, vergeleken met +4,6% tot -12,1% voor alle patiënten.

Veiligheid en verdraagbaarheid

• De frequentie van nadelige events en ernstige nadelige events verschilde niet tussen de inclisiran- en placebogroep gedurende de gehele studie of tussen de 2 studiedelen.
• De meest gemelde behandelingbehoevende nadelige events waren virale luchtweginfectie, diarree en pyrexie (deel 1) en coronavirusinfectie en verhoogde internationale genormaliseerde ratio (deel 2).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Circulation.