siRNA gericht op TTR verbetert functionele capaciteit bij cardiale ATTR-amyloïdose

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde (ATTR) amyloïdose is een progressieve, slopende en dodelijke ziekte die wordt veroorzaakt door de ophoping van amyloïde fibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen TTR-eiwit, in het hart, de zenuwen en andere organen [1-3]. In het hart manifesteert de ziekte zich als cardiomyopathie [4-6].

Patisiran, een geneesmiddel op basis van RNA-interferentie dat de productie van TTR in de lever remt, is in de VS en Europa goedgekeurd voor de behandeling van erfelijke (variant) ATTR-amyloïdose bij patiënten met polyneuropathie op basis van de resultaten van de fase 3-studie APOLLO [7,8]. Deze studie suggereerde ook dat patisiran de progressie van cardiale ATTR-amyloïdose kan stoppen of omkeren [9].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van patisiran bij patiënten met erfelijke of wild-type cardiale ATTR-amyloïdose.

Methoden

De APOLLO-B-studie (A Study to Evaluate Patisiran in Participants With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy) is een lopende, internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 360 patiënten met erfelijke of wild-type cardiale ATTR-amyloïdose werden gerandomiseerd naar patisiran 0,3 mg/kg (maximale dosis: 30 mg) intraveneus of placebo eenmaal per 3 weken gedurende 12 maanden. Daarna kwamen patiënten in aanmerking voor deelname aan de open-label-uitbreidingsstudie.

Belangrijke exclusiecriteria waren onder andere HF-symptomen van NYHA-klasse III plus ATTR-amyloïdose stadium 3, of HF-symptomen van NYHA-klasse IV. Behandeling met tafamidis bij aanvang van de studie was toegestaan (gebruikt door 25% van de patiënten in elke groep).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de verandering vanaf de baselinewaarde tot 12 maanden in de functionele capaciteit, zoals gemeten met de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD).

De eerste secundaire uitkomstmaat was de verandering vanaf de baselinewaarde tot 12 maanden in de gezondheidsstatus en kwaliteit van leven, zoals gemeten met de KCCQ-OS-score. De tweede secundaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van totale sterfte, cardiovasculaire events of verandering in de 6MWD vanaf de baselinewaarde tot 12 maanden. De derde secundaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van totale sterfte, alle ziekenhuisopnamen of urgente bezoeken voor HF gedurende 12 maanden.

Verkennende uitkomstmaten waren onder meer de verandering in de NT-proBNP- en troponine I-waarden en echocardiografische metingen van de hartstructuur en -functie.

De veiligheid werd geëvalueerd door de nadelige events, klinische laboratoriumwaarden en vitale functies te beoordelen.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Na 12 maanden vertoonden patiënten die behandeld werden met patisiran (n=181) een kleinere afname van de 6MWD ten opzichte van de baselinewaarde dan placebobehandelde patiënten (n=179). De mediane 6MWD-verandering was respectievelijk -8,15 m (95%BI: -16,42 tot 1,50) en -21,35 m (95%BI: -34,05 tot -7,52) (Hodges-Lehmann-schatting van het mediane verschil: 14,69 m; 95%BI: 0,69-28,69; P=0,02).
• In de placebogroep daalde de KCCQ-OS-score vanaf de baselinewaarde (kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verandering: -3,4 punten; 95%BI: -5,9 tot -0,9), terwijl deze licht toenam in de patisirangroep (LS-gemiddelde verandering: 0,3 punten; 95%BI: -2,2 tot 2,8) (LS-gemiddeld verschil: 3,7 punten; 95%BI: 0,2-7,2; P=0,04).
• De tweede secundaire uitkomstmaat (samengestelde uitkomst van totale sterfte, cardiovasculaire events en verandering in 6MWD) was niet significant verschillend tussen de patisiran- en placebogroep (winratio over 12 maanden: 1,27; 95%BI: 0,99-1,61), evenmin als de derde secundaire uitkomstmaat (samengestelde uitkomst van totale sterfte, alle ziekenhuisopnamen en urgente HF-bezoeken) (geschatte HR: 0,88; 95%BI: 0,58-1,34).
• Tijdens de studieperiode van 12 maanden vonden 4 sterfgevallen (2,2%) plaats in de patisirangroep en 10 (5,6%) in de placebogroep (geschatte HR: 0,36; 95%BI: 0,11-1,14).
• Wat de verkennende uitkomstmaten betreft, was de mediane verandering in de NT-proBNP-waarde vanaf de baselinewaarde tot 12 maanden 131 pg/ml (IQR: -280 tot 817) in de patisirangroep en 518 pg/ml (IQR: 51-1544) in de placebogroep (ratio van aangepaste geometrisch gemiddelde factorstijging: 0,80; 95%BI: 0,73-0,89). De mediane verandering in de troponine I-waarde was respectievelijk 3,8 pg/ml (IQR: -7,1 tot 19,9) en 14,5 pg/ml (IQR: 0,0-32,2) (ratio van aangepaste geometrisch gemiddelde factorstijging: 0,87; 95%BI: 0,80-0,95).
• Echocardiografische analyses toonden veranderingen in de hartstructuur en -functie ten gunste van patisiran.

Veiligheid

• De frequentie van nadelige events was vergelijkbaar voor de patisiran- en placebogroep (91% vs. 94%) en de meeste van deze events waren licht of matig ernstig.
• De incidentie van ernstige nadelige events en behandelingbehoevende nadelige events was ook vergelijkbaar in de 2 groepen.
• Infusiegerelateerde reacties, artralgie en spierspasmen werden vaker waargenomen bij patiënten in de patisirangroep dan bij degenen in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.