Veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van PCSK9-siRNA

Safety and Tolerability of Inclisiran for Treatment of Hypercholesterolemia in 7 Clinical Trials

Literatuur - Wright RS, Koenig W, Landmesser U, et al. - J Am Coll Cardiol. 2023 Dec 12;82(24):2251-2261. doi: 10.1016/j.jacc.2023.10.007

Introductie en methoden

Achtergrond

Verschillende studies hebben laten zien dat halfjaarlijkse toediening (na een initiële dosis en een dosis na 3 maanden) van PCSK9-siRNA inclisiran in combinatie met maximaal getolereerde orale lipidenverlagende therapie de LDL-c-waarde met ∼50% verlaagde vergeleken met placebo [1-4]. Hoewel de veiligheid en verdraagbaarheid van inclisiran zijn aangetoond [3,5], is meer informatie over het veiligheidsprofiel op lange termijn gewenst.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de veiligheid en verdraagbaarheid van inclisiran op lange termijn in een grote, gepoolde dataset van afgeronde en lopende studies.

Methoden

Dit was een post-hocanalyse van gegevens op patiëntniveau uit 6 voltooide klinische studies (ORION-1, -3, -5, -9, -10 en -11) en 1 lopende klinische studie (ORION-8) waarin in totaal 3576 patiënten werden behandeld met inclisiran-natrium 300 mg (wat gelijk is aan inclisiran 284 mg) subcutaan gedurende maximaal 6 jaar (gemiddelde follow-upduur: 2,8 jaar; SD: 1,1 jaar) (d.w.z.: 9982,1 blootgestelde patiëntjaren) en 1968 patiënten kregen placebo gedurende maximaal 1,5 jaar (gemiddelde follow-upduur: 1,3 jaar; SD: 0,3) (d.w.z.: 2647,7 blootgestelde patiëntjaren), naast statines en/of andere orale lipidenverlagende therapie. De studiepopulatie bestond uit patiënten met een verhoogde LDL-c-waarde die ASCVD, ASCVD-risico-equivalent (dit was een hoogrisicocohort voor primaire preventie van personen met DM2, familiaire hypercholesterolemie of 10-jaarsrisico op HVZ ≥20%), of heterozygote of homozygote familiaire hypercholesterolemie hadden.

Uitkomstmaten

De uitkomstmaten waren de cumulatieve incidentie en de voor blootstelling gecorrigeerde incidentie (exposure-adjusted incidence rate, EAIR) van ernstige nadelige events die tijdens behandeling optreden (treatment-emergent serious adverse events, TESAE’s), nadelige events die tijdens de behandeling optreden (treatment-emergent adverse events, TEAE’s) en die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel, wetenschappelijk relevante TEAE’s (zoals lever-, spier- en niergerelateerde events, nieuw gediagnosticeerde diabetes en MACE) en veranderingen in gerelateerde laboratoriumparameters. Daarnaast werd het vóórkomen van behandelinggeïnduceerde anti-inclisiran-antilichamen beoordeeld.

Belangrijkste resultaten

Nadelige events

In de eerste 1,5 jaar stapelden de TESAE’s en TEAE’s die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel zich met een vergelijkbare snelheid op in de inclisiran- en placebogroep. Daarna volgde de cumulatieve incidentie van TESAE’s en TEAE’s die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel een vergelijkbaar traject in de inclisirangroep.
Ten minste 1 TESAE werd gemeld bij 32,2% van de patiënten die werden behandeld met inclisiran (EAIR: 13,80 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 13,01-14,62) en bij 22,1% van de patiënten die placebo kregen (EAIR: 18,14 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 16,48-19,93; verschil: -4,34; 95%BI: -6,30 tot -2,51).
De meest voorkomende TESAE’s waren cardiaal van aard in zowel de inclisiran- (EAIR: 4,39 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 3,98-4,84) als de placebogroep (EAIR: 6,90 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 5,92-7,99).
Ten minste 1 TEAE die leidde tot stopzetting van het studiegeneesmiddel trad op bij 3,2% van de patiënten in de inclisirangroep (EAIR: 1,12 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 0,93-1,35) en bij 1,7% van de patiënten in de placebogroep (EAIR: 1,27 per 100 patiëntjaren; 95% CI: 0,88-1,77; verschil: -0,14; 95%BI: -0,68 tot 0,29).
De meest voorkomende TEAE’s die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel waren neoplasmata (EAIR voor inclisiran: 0,36 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 0,25-0,49; EAIR voor placebo: 0,37 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 0,18-0,68).
TEAE’s op de injectieplaats werden vaker waargenomen met inclisiran (EAIR: 3,54 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 3,17-3,95) dan met placebo (EAIR: 1,31 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 0,91-1,83; verschil: 2,23; 95%BI: 1,61-2,79).

Wetenschappelijk relevante nadelige events en laboratoriumparameters

Kaplan-Meier-analyses toonden geen duidelijke verschillen in de cumulatieve incidentie van lever-, spier- en niergerelateerde events tussen de inclisiran- en placeboarm gedurende de eerste 1,5 jaar.
De EAIR voor nieuw gediagnosticeerde diabetes was lager in de inclisirangroep (4,04 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 3,54-4,59) dan in de placebogroep (7,08 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 5,86-8,48; verschil: -3,04; 95%BI: -4,53 tot -1,74), evenals de EIAR voor MACE (3,79 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 3,41-4,20 vs. 6,75 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 5,79-7,83; verschil: -2,96; 95%BI: -4,10 tot -1,94).
Na 1,5 jaar zetten vergelijkbare trends zich voort in de cumulatieve incidentie van deze lever-, spier- en niergerelateerde events, nieuw gediagnosticeerde diabetes en MACE in de inclisirangroep.
Verhoogde creatinekinasewaarden (>5× bovengrens van normaal) werden minder vaak gezien met inclisiran dan met placebo, na correctie voor blootstelling (EAIR: 1,24 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 1,03-1,48 vs. 2,41 per 100 patiëntjaren; 95%BI: 1,86-3,08; verschil: -1,17; 95%BI: -1,88 tot -0,59).

Behandelinggeïnduceerde anti-inclisiran-antilichamen

In de inclisirangroep waren behandelinggeïnduceerde anti-inclisiran-antilichamen zeldzaam (4,6%), meestal van voorbijgaande aard (3,2%) en niet gerelateerd aan TESAE’s of TEAE’s die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel.

Conclusie

Deze post-hocanalyse op patiëntniveau van 7 klinische ORION-studies in een gevarieerde populatie van patiënten met dyslipidemie liet zien dat halfjaarlijkse behandeling met subcutaan inclisiran versus placebo, naast statines en/of andere orale lipidenverlagende therapie, in het algemeen goed werd verdragen en geen nieuwe veiligheidssignalen opleverde gedurende maximaal 6 jaar. Van de TEAE’s werden alleen TEAE’s op de injectieplaats vaker waargenomen met inclisiran dan met placebo, hoewel deze events zeldzaam, mild en meestal van voorbijgaande aard waren. In tegenstelling tot met statinetherapie was er met inclisiran geen bewijs voor een hogere incidentie van verhoogde creatinekinasewaarden, spiergerelateerde events of nieuw gediagnosticeerde diabetes.

Redactioneel commentaar

In een redactioneel commentaar werpen Christie M. Ballantyne, Abdul Mannan Khan Minhas en Carl E. Orringer hun licht op de huidige status van behandeling met inclisiran om de LDL-c-waarde te verlagen [6]. Ze beginnen met een korte introductie van inclisiran en een gedetailleerde samenvatting van de studieresultaten van Wright et al. Vervolgens herinneren ze de lezer eraan dat farmacovigilantieprogramma’s farmaceutische bedrijven verplichten om veiligheids- en periodieke voordeel/risico-rapportages aan te leveren over mogelijke behandelinggerelateerde nadelige events van nieuwe geneesmiddelen, zoals inclisiran – dat in 2020 door de EMA en in 2021 door de FDA werd goedgekeurd. Tot nu toe heeft het FDA Adverse Events Reporting System circa 2500 meldingen over nadelige events van inclisiran ontvangen. Ballantyne, Minhas en Orringer zijn echter van mening dat “het gebrek aan systematische rapportage en informatie over het aantal personen dat inclisiran heeft gekregen in de VS en de onzekerheid over de kwaliteit van de ontvangen meldingen de inspanningen om de veiligheid van dit geneesmiddel in de klinische praktijk te beoordelen, beperken”.

Ze verwachten dat de 3 lopende, grootschalige langetermijn-RCT’s van inclisiran (ORION-4, VICTORION-1 PREVENT en VICTORION-2 PREVENT), samen met kleinere studies en andere datasets, meer informatie zullen geven over de veiligheid en werkzaamheid. Ze menen echter dat dit onderzoek niet kan bepalen of de toedieningsfrequentie van inclisiran ook de klinische effectiviteit verbetert. In tegenstelling tot monoklonale PCSK9-antilichamen, die de patiënt zichzelf elke 2 of 4 weken toedient, wordt inclisiran namelijk elke 6 maanden (na de eerste dosis en die na 3 maanden) door een zorgverlener geïnjecteerd, waardoor de therapietrouw van de patiënt mogelijk verbetert.

De auteurs vragen zich af of de klinische effectiviteit van “halfjaarlijkse, uitgebreide ‘preventiebezoeken’ gebaseerd op een injectie met inclisiran door een team van artsen, verpleegkundigen, apothekers en andere zorgverleners” groter is dan die van gebruikelijke zorg en ook of een dergelijk preventiebezoek moet plaatsvinden bij een plaatselijke apotheek met ‘point-of-care’-testen op lipiden, diabetes en andere aandoeningen. Om deze vragen te beantwoorden, roepen ze op tot pragmatische studies die de klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit onderzoeken van nieuwe strategieën zoals inclisiran in vergelijking met de monoklonale PCSK9-antilichamen.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol. Vind het redactioneel commentaar online at J Am Coll Cardiol.