Vroege nierbescherming door niet-steroïde MRA verklaart groot deel van CNS-langetermijnuitkomsten
Impact of Finerenone-Induced Albuminuria Reduction on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes: A Mediation Analysis
Literatuur - Agarwal R, Tu W, Farjat AE, et al. - Ann Intern Med. 2023 Dec 5 [Online ahead of print]. doi: 10.7326/M23-1023Introductie en methoden
Achtergrond
Zoals 2 RCT’s lieten zien, verminderde finerenon het risico op de samengestelde renale en cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met placebo bij patiënten met CNS en DM2 [1-3]. Deze selectieve, niet-steroïde MRA verlaagde ook de urine-albumine/creatinine-ratio (UACR) met ≥30% [1-3]. Een verlaging van de UACR met 30% is geassocieerd met een lager risico op eindstadium-nierziekte [4] en wordt door de American Diabetes Association aanbevolen als therapeutisch doel [5]. Het is echter niet bekend of de door finerenon geïnduceerde veranderingen in de UACR bijdragen aan de waargenomen cardiovasculaire en renale uitkomsten.
Doel van de studie
Met een post-hocanalyse van de gecombineerde RCT-gegevens wilden de auteurs een potentieel mechanisme (of een potentiële mediator) identificeren waardoor finerenon de renale en cardiovasculaire uitkomsten verbetert bij patiënten met CNS en DM2, door vroege (vanaf studieaanvang tot 4 maanden) veranderingen in albuminurie te onderzoeken.
Methoden
Dit was een post-hoc-mediatie-analyse van FIDELITY (FInerenone in chronic kiDney diseasE and type 2 diabetes: Combined FIDELIO-DKD and FIGARO-DKD Trial programme analYsis), een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van gegevens op individueel patiëntniveau uit 2 internationale, dubbelblinde fase 3 RCT’s: de FIDELIO-DKD-studie (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease) en FIGARO-DKD-studie (Finerenone in Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease). De gecombineerde gegevensset bestond uit 13.026 DM2-patiënten met een UACR 30-5000 mg/g ondanks ACE-remmer/ARB-therapie die werden gerandomiseerd naar finerenon (10 of 20 mg eenmaal daags op basis van de eGFR bij het screeningsbezoek) of placebo.
Voor de huidige analyse waren UACR-bepalingen bij studieaanvang en/of na 4 maanden beschikbaar voor 12.512 patiënten. De mediane follow-upduur was 2,8 jaar.
Uitkomstmaten
Er werden afzonderlijke mediatie-analyses uitgevoerd voor: (1) de samengestelde renale uitkomstmaat, die bestond uit de tijd tot nierfalen, aanhoudende eGFR-daling ≥57% ten opzichte van de baselinewaarde gedurende ≥4 weken (dat is ongeveer een verdubbeling van de serumcreatininewaarde) of overlijden aan nierziekte; en (2) de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat, bestaande uit de tijd tot cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI, niet-fatale beroerte of HF-ziekenhuisopname.
Belangrijkste resultaten
- Vanaf de studieaanvang tot 4 maanden werd een UACR-afname van ≥30% waargenomen bij 3338 patiënten (53,2%) in de finerenongroep en bij 1684 patiënten (27,0%) in de placebogroep.
- Finerenon verlengde de gemiddelde overlevingstijd met 15% voor de samengestelde renale uitkomstmaat. Een vroege verlaging van de log-UACR medieerde 84% (95%BI: 49-100%) van het totale behandeleffect van finerenon.
- Voor de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat verlengde finerenon de gemiddelde overlevingstijd met 12%, en de log-UACR-reductie was goed voor 37% (95%BI: 8-65%) van het behandeleffect.
- Een gevoeligheidsanalyse waarbij de verandering in UACR als binaire variabele werd gebruikt (d.w.z.: of de door de richtlijnen aanbevolen drempel van 30% UACR-reductie werd bereikt of niet), toonde dat een UACR-reductie van ≥30% een verklaring was voor 64% (95%BI: 31-96%) van het totale behandeleffect voor de samengestelde renale uitkomstmaat en voor 26% (95%BI: 0,4-52%) van het volledige behandeleffect voor de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat.
- Patiënten die een UACR-reductie van ≥30% behaalden, hadden minder samengestelde renale uitkomsten vergeleken met patiënten met een UACR-reductie van <30%. De scheiding van de cumulatieve incidentiecurven werd zichtbaar na ongeveer 12 maanden. In elke UACR-reductiegroep was er echter weinig verschil tussen patiënten die werden behandeld met finerenon en degenen die placebo kregen.
- Voor de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat was er weinig verschil tussen de groep met ≥30% en die met<30% UACR-reductie. In de finerenongroep hadden patiënten met een UACR-reductie van ≥30% wel minder samengestelde cardiovasculaire uitkomsten dan patiënten met een UACR-reductie van <30%.
Conclusie
In deze post-hoc-mediatie-analyse van de FIDELITY-gegevensset leken door finerenon geïnduceerde veranderingen in nierschade – zoals beoordeeld met een vroege UACR-verlaging – een groot deel van de nieruitkomsten en een bescheiden deel van de cardiovasculaire uitkomsten na ~3 jaar te mediëren bij patiënten met CNS en DM2. De auteurs merken op dat hoewel mediatie-analyse “causale gevolgtrekkingen kan ondersteunen en schattingen kan geven van de grootte van een dergelijke bemiddeling [...], kan het niet bewijzen dat vroegtijdige nierschade (zoals gemeten met de UACR) het onderliggende causale mechanisme is.”
Ze concluderen dat “de huidige resultaten het belang benadrukken van monitoring van de UACR nadat een behandeling is gestart, omdat deze kan dienen als een waardevolle surrogaatindicator van de vroege werkzaamheid van de behandeling en inzicht kan geven in mogelijke gunstige renale en cardiovasculaire effecten op lange termijn”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: