Initiële eGFR-daling met SGLT2-remmer niet geassocieerd met nadelige uitkomsten bij HFmrEF/HFpEF

Introductie en methoden

Achtergrond

De start van een behandeling met een SGLT2-remmer gaat vaak gepaard met een acute vermindering van de eGFR, maar deze daling blijkt omkeerbaar te zijn nadat het geneesmiddel is gestaakt [1,2]. Bovendien vertragen SGLT2-remmers, ondanks de initiële eGFR-daling, de afname van de nierfunctie op de langere termijn in vergelijking met placebo [3,4]. Door onterecht te stoppen met het gebruik van medicatie kunnen patiënten mogelijk niet profiteren van de risicovermindering op de lange termijn [5].

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde secundaire analyse van de DELIVER-studie evalueerden de auteurs de omvang en frequentie van een initiële daling van de eGFR (vanaf de baselinewaarde tot 1 maand), de voorspellers daarvan en de associatie met klinische uitkomsten bij patiënten met HFmrEF of HFpEF.

Methoden

De DELIVER-studie (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) was een internationale, multicentrische, event-gedreven, dubbelblinde fase 3-RCT met parallelle groepen [6]. In deze studie werden patiënten ≥40 jaar met symptomatisch HF (LVEF >40%), een verhoogde NT-proBNP-waarde, een structurele hartaandoening en eGFR ≥25 ml/min/1,73 m² (berekend met de CKD-EPI-formule uit 2009) gerandomiseerd naar dapagliflozine 10 mg eenmaal daags of placebo.

In de vooraf gespecificeerde secundaire analyse werden 5788 patiënten geïncludeerd met metingen van de serumcreatinine- en eGFR-waarden bij aanvang van de studie en na 1 maand.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte of verslechtering van HF (ziekenhuisopname of spoedeisend bezoek). De post-hoc bepaalde, samengestelde renale uitkomst bestond uit het eerste optreden van ofwel (1) ≥50% eGFR-daling ten opzichte van de waarde na 1 maand (de initiële eGFR-daling werd berekend vanaf de uitgangswaarde tot 1 maand), (2) ontwikkeling van eindstadium-nierziekte (gerapporteerd nadelig event of eGFR-daling tot <15 ml/min/1,73 m²) of (3) overlijden door een renale oorzaak.

Daarnaast werd de frequentie van ernstige nadelige events, nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel en geselecteerde andere nadelige events (inclusief niergerelateerde nadelige events) onderzocht.

Belangrijkste resultaten

Initiële eGFR-daling

• De mediane verandering van de eGFR-waarde vanaf studieaanvang tot 1 maand was -4 ml/min/1,73 m² (IQR: -9 tot 1) (overeenkomend met -6%; IQR: -16% tot 3%) bij patiënten behandeld met dapagliflozine en -1 ml/min/1,73 m² (IQR: -6 tot 5) (overeenkomend met -1%; IQR: -10% tot 8%) bij degenen die placebo kregen (placebogecorrigeerd verschil: -3 ml/min/1,73 m²; -5%; P<0,001).
• Een hoger percentage dapagliflozinebehandelde patiënten dan placebobehandelde patiënten vertoonde een initiële eGFR-daling >10% (40% vs. 25%; OR: 1,9; 95%BI: 1,7-2,1; P<0,001).
• Analyses waarin een initiële eGFR-daling >25% of verschillende drempels voor verandering van de serumcreatininewaarde vanaf studieaanvang tot 1 maand (≥0,3 of ≥0,5 mg/dl) werden meegenomen, lieten vergelijkbare patronen zien.

Risico op nadelige cardiovasculaire en renale uitkomsten

• Uit landmarkanalyses (start landmark na 1 maand) bleek dat onder patiënten die placebo kregen, de incidentie van de primaire cardiovasculaire uitkomstmaat hoger was bij degenen met een initiële eGFR-daling >10% vergeleken met degenen met een eGFR-daling ≤10% (22% vs. 17%; gecorrigeerde HR: 1,33; 95%BI: 1,10-1,62). Daarentegen was de incidentie vergelijkbaar onder patiënten die dapagliflozine kregen (15% vs. 16%; gecorrigeerde HR: 0,90; 95%BI: 0,74-1,09; P voor interactie=0,01).
• Vergelijkbare associatiepatronen werden gevonden wanneer een initiële eGFR-daling >25% of verschillende stijgingen van de serumcreatininewaarde werden overwogen en wanneer de eGFR-verandering werd geanalyseerd als een continue variabele.
• In de placebogroep was er geen verschil in het risico op de post-hoc bepaalde, samengestelde renale uitkomst tussen patiënten met een initiële eGFR-daling >10% en degenen met een eGFR-daling ≤10% (2,3% vs. 1,8%; gecorrigeerde HR: 1,62; 95%BI: 0,90-2,89). In de dapagliflozinegroep werden eveneens vergelijkbare risico’s waargenomen (1,3% vs. 1,3%; gecorrigeerde HR: 0,94; 95%BI: 0,49-1,82; P voor interactie=0,35).

Nadelige events

• De totale frequentie van nadelige events was hoger bij patiënten met een initiële eGFR-daling >10% dan bij degenen met een eGFR-daling ≤10%, zowel in de vroege (≤1 maand) als in de latere (>1 maand) periode.
• De meeste incidentiecijfers waren vergelijkbaar tussen de 2 behandelgroepen. In de placeboarm was de frequentie van ernstige nadelige events vanaf studieaanvang tot 1 maand echter hoger bij patiënten met een initiële eGFR-daling >10% vergeleken met degenen met een eGFR-daling ≤10%, in tegenstelling tot in de dapagliflozinearm.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JAMA Cardiol.