PCSK9-siRNA verlaagt LDL-c ook na recent of langer geleden MI

Achtergrond

Bij patiënten met klinische ASCVD bevelen de huidige Europese en Amerikaanse richtlijnen een LDL-c-verlaging van ≥50% aan, naast verlaging van de LDL-c-waarde tot <1,4 mmol/l (55 mg/dl) [1-3]. Om deze strengere LDL-c-streefwaarden te bereiken, kan optimalisatie van de lipidenbehandeling – inclusief het voorschrijven en naleven van lipidenverlagende therapieën met en zonder statines– nodig zijn in deze populatie, inclusief bij patiënten met een eerder MI [4-6].

De ORION-10- en ORION-11-studies hebben eerder laten zien dat inclisiran, een siRNA-molecuul gericht tegen hepatisch PCSK9-mRNA, een effectieve en langdurige LDL-c-verlaging gaf na halfjaarlijkse toediening (na de eerste dosis en een dosis na 3 maanden) en werd goed verdragen bij patiënten met ASCVD [7].

Doel van de studie

In een gepoolde post-hocanalyse van de ORION-10- en ORION-11-studies evalueerden de auteurs de lipidenverlagende werkzaamheid en veiligheid van inclisiran bij ASCVD-patiënten met en zonder een eerder MI.

-

Methoden

De ORION-10-studie (Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol) en ORION-11-studie (Inclisiran for Subjects With ASCVD or ASCVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol) waren 2 multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s met parallelle groepen. In deze studies werden 3178 ASCVD-patiënten met LDL-c ≥1,8 mmol/l (≥70 mg/dl) bij screening ondanks maximaal getolereerde statinetherapie gerandomiseerd naar inclisiran 284 mg (wat gelijk is aan inclisiran-natrium 300 mg) subcutaan of placebo op dag 1, dag 90 en daarna elke 6 maanden gedurende een periode van 540 dagen, naast maximaal getolereerde orale lipidenverlagende achtergrondtherapie.

Deze post-hocanalyse omvatte 2636 patiënten, van wie 122 (5%) een recent MI hadden (>3 maanden tot <1 jaar voorafgaand aan de randomisatie), 1521 (58%) langer geleden een MI hadden doorgemaakt (≥1 jaar voorafgaand aan de randomisatie) en 993 (38%) geen MI hadden.

Uitkomstmaten

De in het protocol vooraf gespecificeerde secundaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de aanvang van de studie tot 510 dagen en de voor tijd gecorrigeerde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de studieaanvang na 90 dagen en tot 540 dagen.

Belangrijke in het protocol vooraf gespecificeerde secundaire uitkomstmaten waren de absolute verandering in de LDL-c-waarde vanaf de uitgangswaarde tot 510 dagen, de voor tijd gecorrigeerde absolute verandering in de LDL-c-waarde vanaf de studieaanvang na 90 dagen en tot 540 dagen en de procentuele verandering in de waarde van PCSK9, totaal cholesterol, non-HDL-c en apoB vanaf de uitgangswaarde tot 510 dagen. Post-hoc bepaalde, verkennende eindpunten waren onder andere het percentage patiënten dat de vooraf gedefinieerde LDL-c-drempelwaarden (<1,0,<1,4, <1,8 en <2,6 mmol/l) bereikte na 90 dagen.

De veiligheidsanalyses omvatten het percentage patiënten met nadelige events die tijdens de behandeling optreden (treatment-emergent adverse events, TEAE’s), ernstige nadelige events die tijdens de behandeling optreden (treatment-emergent serious adverse events, TESAE’s), TEAE’s die leidden tot stopzetting van de studie, klinisch relevante TEAE’s op de injectieplaats en klinisch relevante laboratoriumbepalingen, zoals lever- en nierfunctietests, de creatinekinasewaarde en het trombocytenaantal.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• De gemiddelde placebogecorrigeerde procentuele LDL-c-reductie vanaf de uitgangswaarde tot 510 dagen met inclisiran was 52,6% (95%BI: 40,1-65,1%) voor patiënten met een recent MI, 50,4% (95%BI: 47,0-53,8%) voor degenen die langer geleden een MI hadden gehad en 51,6% (95%BI: 47,4-55,9%) voor degenen zonder een eerder MI (alle P voor inclisiran vs. placebo<0,0001).
• De corresponderende gemiddelde placebogecorrigeerde en voor tijd gecorrigeerde procentuele LDL-c-reductie (vanaf de studieaanvang na 90 dagen en tot 540 dagen) was respectievelijk 50,0% (95%BI: 41,4-58,7%), 52,2% (95%BI: 49,8-54,7%) en 51,2% (95%BI: 48,1-54,2%) (alle P voor inclisiran versus placebo<0,0001).
• De gemiddelde placebogecorrigeerde (voor tijd gecorrigeerde) absolute veranderingen in de LDL-c-waarde waren ook vergelijkbaar in de 3 MI-strata.
• De procentuele veranderingen in de totaalcholesterol-, non-HDL-c-, apoB- en Lp(a)-waarden vanaf de uitgangswaarde tot 510 dagen (540 dagen voor Lp(a)) waren significant groter bij met inclisiran behandelde patiënten dan bij placebobehandelde patiënten voor alle MI-strata (alle P<0,001). De triglyceridewaarde was alleen significant lager met inclisiran vs. placebo bij patiënten die langer geleden een MI hadden gehad en degenen zonder MI (beide P<0,001).
• Vergeleken met de placebogroep bereikte een groter percentage patiënten de LDL-c-drempelwaarde van <1,4 mmol/l na een enkele dosis inclisiran (na 90 dagen), ongeacht de MI-status (2,9% vs. 60,8% voor recent MI, 2,4% vs. 67,8% voor langer geleden MI en 3,1% vs. 73,5% voor geen eerder MI).

Veiligheid

• In de inclisiran- en placeboarmen ervoeren vergelijkbare percentages patiënten ≥1 TEAE (variërend van 73,1% tot 79,7%), ongeacht de MI-status.
• De incidentie van TESAE was in het algemeen ook vergelijkbaar tussen de behandelgroepen en varieerde van 17,3% bij inclisiranbehandelde patiënten met een recent MI tot 31,4% bij placebobehandelde patiënten met een recent MI (variërendvariërend van 22,3% tot 29,6% bij patiënten die langer geleden een MI hadden gehad of degenen zonder MI).
• Klinisch relevante TEAE’s op de injectieplaats werden vaker waargenomen in de inclisiran- dan in de placebogroep voor alle MI-strata, maar deze events waren allemaal licht of matig ernstig van aard.
• De incidentie van klinisch relevante laboratoriumtestwaarden was grotendeels vergelijkbaar tussen de 2 behandelarmen en tussen de MI-strata.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Atherosclerosis.