Sekseverschillen in kenmerken van obstructieve HCM en respons op cardiale myosineremmer
Effect of Mavacamten in Women Compared With Men With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights From EXPLORER-HCM
Literatuur - Cresci S, Bach RG, Saber S, et al. - Circulation. 2023 Nov 14 [Online ahead of print]. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.065600Introductie en methoden
Achtergrond
Vrouwen met hypertrofische cardiomyopathie (HCM) hebben ernstigere symptomen, vaker en ernstiger HF en slechtere uitkomsten dan mannen [1,2]. De EXPLORER-HCM-studie (Clinical Study to Evaluate Mavacamten [MYK-461] in Adults With Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy) toonde dat mavacamten, een selectieve en reversibele cardiale myosine-ATPase-remmer, de klinische en echocardiografische kenmerken van obstructieve HCM verminderde en de inspanningscapaciteit en gezondheidsstatus verbeterde in vergelijking met placebo [3,4].
Doel van de studie
In een vooraf gespecificeerde post-hocanalyse van de EXPLORER-HCM-studie vergeleken de auteurs de klinische en echocardiografische kenmerken bij aanvang van de studie en de respons op mavacamten versus placebo tussen vrouwen en mannen met obstructieve HCM.
Methoden
De EXPLORER-HCM-studie was een multinationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 251 patiënten met symptomatische obstructieve HCM werden gerandomiseerd naar mavacamten (startdosis: 5 mg) of placebo gedurende 30 weken. In deze vooraf gespecificeerde subgroepanalyse en aanvullende post-hocanalyse werden alle 102 vrouwen en 149 mannen geïncludeerd.
Uitkomstmaten
De vooraf gespecificeerde primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van óf een toename in het piekzuurstofverbruik (pVO₂) ≥1,5 ml/kg/min en verbetering van de NYHA-klasse ≥1 óf een pVO₂-toename ≥3,0 ml/kg/min zonder verslechtering van de NYHA-klasse. Vooraf gespecificeerde secundaire uitkomstmaten waren de verandering in de linkerventrikeluitstroomtraject (left ventricular outflow tract, LVOT) gradiënt na inspanning, het pVO₂ en de door de patiënt gerapporteerde gezondheidsstatus (KCCQ – Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) en Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath (HCMSQ-SoB)-subscore), evenals het percentage patiënten dat een verbetering van de NYHA-klasse ≥1 bereikte.
De vooraf gespecificeerde verkennende uitkomstmaat was de verandering in de NT-proBNP-waarde. Echocardiografische parameters waren onder andere de LVEF en de LVOT-gradiënt in rust en tijdens de Valsalva-manoeuvre.
Belangrijkste resultaten
Kenmerken bij studieaanvang
- Bij aanvang van de studie waren vrouwelijke patiënten ouder dan hun mannelijke tegenhangers (gemiddelde leeftijd: 62,0 vs. 56,1 jaar; P<0,0001) en hadden ze een lager gemiddeld pVO₂ (16,7 vs. 21,3 ml/kg/min; P<0,0001), 0001), vaker HF-symptomen van NYHA klasse III (42% vs. 17%; P<0,0001), een slechtere gezondheidsstatus (gemiddelde KCCQ-CSS: 64 vs. 75; P<0,0001), vaker kortademig (gemiddelde HCMSQ-SoB: 5,4 vs. 4,1; P=0,0016) en een hogere gemiddelde NT-proBNP-plasmawaarde (1704 vs. 990 ng/l; P=0,004).
Vooraf gespecificeerde uitkomstmaten
- Na 30 weken behandeling met mavacamten vertoonden vergelijkbare percentages vrouwen en mannen een positieve respons voor de primaire samengestelde uitkomstmaat van een pVO₂-toename (met of zonder verbetering van de NYHA-klasse). Het gemiddelde procentuele verschil voor mavacamten versus placebo was respectievelijk 22% (95%BI: 7-38%) en 19% (95%BI: 4-34%) (P voor interactie=0,759).
- Vrouwen en mannen lieten ook soortgelijke veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde zien in de LVOT-gradiënt na inspanning (gemiddeld verschil voor mavacamten-placebo: -42,4 vs. -33,6 mmHg; P voor interactie=0,348), het pVO₂ (1,2 vs. 1,6 ml/kg/min; P voor interactie=0,633) en de HCMSQ-SoB-subscore (-2,3 vs. -1,5; P voor interactie=0,305), en vergelijkbare proporties patiënten bereikten een verbetering van NYHA-klasse ≥1 (41% vs. 28%; P voor interactie=0,254).
- Vrouwen vertoonden echter een grotere verbetering in de KCCQ-CSS (gemiddeld verschil voor mavacamten-placebo: 14,8 vs. 6,1; P voor interactie=0,026) en een forsere NT-proBNP-reductie (-1322 vs. -649 ng/l; P voor interactie=0,0008) vergeleken met mannen.
Echocardiografische parameters
- Vrouwen vertoonden een lagere afname van de LVEF vanaf de uitgangswaarde dan mannen (gemiddeld verschil voor mavacamten-placebo: -2,2 vs. -5,6; P voor interactie=0,049).
- Voor de andere echocardiografische bepalingen werd geen significante interactie waargenomen tussen het geslacht en de respons op mavacamten.
Conclusie
Deze vooraf gespecificeerde post-hocanalyse van de EXPLORER-HCM-studie toonde dat vrouwen met symptomatische obstructieve HCM ouder waren bij studieaanvang en dat ze ernstiger HF, een slechtere gezondheidsstatus en een hogere NT-pro-BNP-waarde hadden dan mannen. Er waren geen sekseverschillen in de respons op behandeling met mavacamten versus placebo gedurende 30 weken voor de primaire samengestelde uitkomstmaat van een pVO₂-toename (met of zonder verbetering van de NYHA-klasse) en de meeste secundaire uitkomstmaten. Vrouwen vertoonden echter een grotere verbetering in de gezondheidsstatus zoals beoordeeld met de KCCQ-CSS en een forsere NT-proBNP-reductie.
De auteurs concluderen dat hun “bevindingen belangrijke implicaties hebben voor het begrijpen van geslachtsgerelateerde verschillen in de klinische uiting van HCM en dat ze patiëntselectiecriteria ondersteunen die ook vrouwen met ernstige [obstructieve] HCM meenemen bij de overweging van behandeling met mavacamten”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: