Consistente werkzaamheid en veiligheid van SGLT2-remmer bij HFrEF, ongeacht diureticumgebruik

Efficacy and Safety of Empagliflozin According to Background Diuretic Use in HFrEF: Post-Hoc Analysis of EMPEROR-Reduced

Literatuur - Dhingra NK, Verma S, Butler J, et al. - JACC Heart Fail. 2024 Jan;12(1):35-46. doi: 10.1016/j.jchf.2023.06.036

Introductie en methoden

Achtergrond

Patiënten met HFrEF krijgen vaak diuretica voorgeschreven, maar het is niet duidelijk of de klinische werkzaamheid van SGLT2-remmers afhankelijk is van het baselinegebruik en de intensiteit van diuretica.

Doel van de studie

In een post-hocanalyse van de EMPEROR-Reduced-studie onderzochten de auteurs mogelijke modificatie van de werkzaamheid en veiligheid van empagliflozine door een achtergrondbehandeling met diuretica.

Methoden

De EMPEROR-Reduced-studie (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction) was een dubbelblinde, placebogecontroleerde, event-gedreven fase 3-RCT met parallelle groepen waarin 3730 patiënten met HFrEF (LVEF ≤40%; HF-symptomen van NYHA-klasse ≥II; NT-proBNP ≥600 pg/ml, afhankelijk van LVEF) werden gerandomiseerd naar empagliflozine 10 mg per dag of placebo, in aanvulling op richtlijngestuurde therapie.

In deze post-hocanalyse werden 3656 studiedeelnemers geïncludeerd, die werden gestratificeerd in 4 groepen op basis van hun diureticumgebruik bij aanvang van de studie: geen diureticumbehandeling (n=482; 13,2%) en oraal-furosemide-equivalente dagelijkse doses van <40 mg (n=731; 20,0%), 40 mg (n=1411; 38,6%) of >40 mg (n=1032; 28,2%).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van tijd tot eerste ziekenhuisopname voor HF of cardiovasculaire sterfte. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren het totale aantal (eerste en herhaalde) HF-ziekenhuisopnamen, de componenten van de primaire uitkomstmaat en de tijd tot totale sterfte. De door de patiënt gerapporteerde gezondheidsstatus werd beoordeeld met de KCCQ. Andere belangrijke uitkomsten waren de verandering in het lichaamsgewicht, de bloeddruk en de NT-proBNP- en hematocrietwaarden en de incidentie van nadelige events.

Belangrijkste resultaten

Primaire en secundaire uitkomstmaten

Voor de primaire samengestelde uitkomstmaat werd een consistent gunstig effect van empagliflozine ten opzichte van placebo waargenomen bij alle patiënten, ongeacht hun achtergrondbehandeling met diuretica. De HR was 0,88 (95%BI: 0,71-1,10) voor patiënten die een oraal-furosemide-equivalente dagelijkse dosis >40 mg kregen, 0,65 (95%BI: 0,51-0,82) voor degenen die een dosis van 40 mg gebruikten, 0,65 (95%BI: 0,46-0,92) voor degenen die een dosis <40 mg namen en 0,78 (95%BI: 0,47-1,29) voor degenen die geen diureticum kregen (P voor trend tussen diureticumdosisgroepen=0,192).
Voor het totale aantal HF-ziekenhuisopnamen was er een trend naar verminderde werkzaamheid van empagliflozine versus placebo bij patiënten die bij studieaanvang de hoogste diureticumdosis kregen (P voor trend tussen diureticumdosisgroepen=0,082). Deze trend was significant voor de tijd tot de eerste HF-ziekenhuisopname (HR voor >40 mg: 0,84; 95%BI: 0,65-1,08; HR voor 40 mg: 0,63; 95%BI: 0,47-0,83; HR voor <40 mg: 0,56; 95%BI: 0,36-0,87; HR voor geen diureticumbehandeling: 0,48; 95%BI: 0,24-0,97; P voor trend tussen diureticumdosisgroepen=0,036).
Voor de andere belangrijke secundaire uitkomstmaten was er geen significante interactie met de diureticumdosis.

Andere klinische uitkomsten

Het behandeleffect van empagliflozine versus placebo op verbetering van de KCCQ - Clinical Summary Score en Overall Summary Score na 12 en 52 weken was vergelijkbaar, ongeacht de baseline-diureticumdosis (alle P voor trend tussen diureticumdosisgroepen>0,05).
Bovendien had de baseline-diureticumdosis geen invloed op het effect van empagliflozine op het lichaamsgewicht, de systolische bloeddruk of de NT-proBNP- of hematocrietwaarde na 52 weken.
Het totale aantal nadelige events was hoger bij patiënten die een hogere baseline-diureticumdosis kregen, ongeacht of ze gerandomiseerd waren naar empagliflozine of placebo (>40 mg: 82,9% vs. 85,8%; 40 mg: 72,9% vs. 77,0%; <40 mg: 76,6% vs. 75,2%; geen diuretische behandeling: 71,5% vs. 73,7%).
De incidentiecijfers van acute nierschade, volumedepletie, hypotensie, hyperkaliëmie, genitale infecties en bevestigde hypoglykemie waren vergelijkbaar tussen de diureticumsubgroepen in de empagliflozine- en placebogroep.

Veranderingen in diureticumdosis

Empagliflozine verlengde de tijd tot een eerste verhoging van de diureticumdosis bij alle patiënten die bij studieaanvang diuretica gebruikten (HR: 0,68; 95%BI: 0,58-0,80; P<0,001), hoewel er een trend was naar een verminderde werkzaamheid bij patiënten die de hoogste diureticumdosis kregen (HR voor >40 mg: 0,85; 95%BI: 0,66-1,08; HR voor 40 mg: 0,58; 95%BI: 0,44-0,76; HR voor <40 mg: 0,59; 95%BI: 0,43-0,83; P voor trend tussen diureticumdosisgroepen=0,054).
Bij patiënten die bij studieaanvang geen diureticum gebruikten, werd de tijd tot het starten met diuretica verlengd met empagliflozine vergeleken met placebo (HR: 0,62; 95%BI: 0,44-0,88; P=0,008).

Conclusie

In deze post-hocanalyse van de EMPEROR-Reduced-studie werd een consistent gunstig effect van empagliflozine ten opzichte van placebo waargenomen op de primaire samengestelde uitkomstmaat van tijd tot HF-ziekenhuisopname of cardiovasculaire sterfte bij HFrEF-patiënten, ongeacht hun achtergrondbehandeling met diuretica. Daarnaast vertoonde empagliflozine een diureticumsparend effect, door uitstel van de tijd tot een eerste diureticumdosisverhoging (bij patiënten die een oraal-furosemide-equivalente dagelijkse dosis ≤40 mg kregen) en van de tijd tot de start van diuretica (bij degenen die bij studieaanvang geen diureticum gebruikten). Het veiligheidsprofiel van empagliflozine versus placebo werd niet beïnvloed door de baseline-diureticumdosis.

Een mogelijk verminderd effect van empagliflozine op de tijd tot de eerste HF-ziekenhuisopname werd gezien bij patiënten die de hoogste diureticumdosis (>40 mg) namen. De auteurs bieden verschillende verklaringen voor deze waarneming en concluderen dat, “in combinatie met het consistente effect van empagliflozine ongeacht diabetes of CNS, het beschikbare bewijs suggereert dat diurese geen significante component is van het werkingsmechanisme van empagliflozine”.

Vind dit artikel online op JACC Heart Fail.