Nieuwe aldosteronsynthaseremmer vermindert albuminurie bij CNS

Introductie en methoden

Achtergrond

ACE-remmers, ARB’s en niet-steroïde MRA’s blokkeren de effecten van aldosteron niet volledig en verhogen ook het risico op hyperkaliëmie [1-8]. Aangezien aldosteronsynthaseremmers de aldosteronproductie direct verlagen, hebben ze de potentie om de therapeutische effectiviteit te verbeteren bij patiënten met CNS [6,7,9-11].

Doel van de studie

Het doel van het onderzoek was om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van meerdere orale doses van BI 690517 – een krachtige, zeer selectieve aldosteronsynthaseremmer – alleen of in combinatie met een SGLT2-remmer bij CNS-patiënten die daarnaast stabiele RAAS-remmertherapie kregen.

Methoden

Dit was een multinationale, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 2-RCT waarin 586 patiënten met CNS (eGFR 30-89 ml/min/1,73 m², urine-albumine/creatinineratio (UACR) 200-4999 mg/g en serumkalium ≤4,8 mmol/l), met of zonder DM2, die de maximaal getolereerde dosis van een ACE-remmer of ARB gebruikten, werden geïncludeerd. Deelnemers werden gerandomiseerd (in een 1:1-ratio) naar empagliflozine 10 mg eenmaal daags of placebo gedurende een inloopperiode van 8 weken, gevolgd door een tweede randomisatie (1:1:1:1-ratio) naar oraal BI 690517 (3, 10 of 20 mg) eenmaal daags of placebo gedurende 14 weken. Een belangrijk exclusiecriterium was een klinische indicatie voor behandeling met een MRA.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de verandering in UACR gemeten in de eerste ochtendurine vanaf de uitgangswaarde (van de tweede randomisatie) tot 14 weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het percentage deelnemers met een absolute afname van de UACR in de eerste ochtendurine van ≥30% en ≥15% vanaf de uitgangswaarde tot 14 weken. Aanvullende uitkomstmaten waren onder andere de verandering in de serumkaliumwaarde, de eGFR en markers van targetbetrokkenheid (plasma-aldosteronwaarde) en -selectiviteit (serumcortisolwaarde) vanaf de uitgangswaarde tot 14 weken.

Veiligheidsuitkomstmaten waren onder andere nadelige events, ernstige nadelige events, nadelige events van speciaal belang (zoals ketoacidose en bijnierinsufficiëntie), de cortisolrespons en door de onderzoeker gerapporteerde hyperkaliëmie.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Na 14 weken was de procentuele verandering in de UACR in de eerste ochtendurine ten opzichte van de uitgangswaarde -3% (95%BI: -19% tot 17%) bij patiënten die werden behandeld met placebo, -22% (95%BI: -36% tot -7%) met BI 690517 3 mg, -39% (95%BI: -50% tot -26%) met BI 690517 10 mg en -37% (95%BI: -49% tot -22%) met BI 690517 20 mg.
• Bij patiënten die zowel BI 690517 als empagliflozine kregen, was de procentuele verandering in de UACR in de eerste ochtendurine respectievelijk -11% (95%BI: -23% tot 4%), -19% (95%BI: -31% tot -5%), -46% (95%BI: -54% tot -36%) en -40% (95%BI: -49% tot -30%).
• In de groep die werd behandeld met BI 690517 10 mg, werd een UACR-afname van ≥30% ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen bij 51% van de patiënten die monotherapie kregen (OR voor 10 mg vs. placebo: 6,09; 95%BI: 2,64-14,08) en bij 70% van de patiënten die ook empagliflozine kregen (OR voor 10 mg vs. placebo: 8,42; 95%BI: 3,73-19,02).
• Bij alle BI 690517-doses werd de grootste respons voor een UACR-reductie van ≥15% ten opzichte van de uitgangswaarde gezien bij patiënten die zowel BI 690517 10 mg als empagliflozine kregen (OR voor 10 mg vs. placebo: 6,08; 95%BI: 2,73-13,57).

Aanvullende uitkomstmaten

• De placebogecorrigeerde gemiddelde verandering in serumkalium vanaf de uitgangswaarde tot 14 weken was 0,25 mmol/l (95%BI: 0,08-0,41) met BI 690517 3 mg, 0,33 mmol/l (95%BI: 0,15-0,51) met BI 690517 10 mg en 0,32 mmol/l (95%BI: 0,15-0,49) met BI 690517 20 mg. In alle BI 690517-dosisgroepen was de placebogecorrigeerde gemiddelde verandering in de serumkaliumwaarde vergelijkbaar of kleiner met combinatietherapie met BI 690517 en empagliflozine.
• Vanaf de uitgangswaarde tot 14 weken werden kleine dalingen in eGFR waargenomen na behandeling met BI 690517 met of zonder gelijktijdig empagliflozine (placebogecorrigeerde gemiddelde veranderingen varieerden van -0,95 tot -3,71 ml/min/1,73 m²).
• Behandeling met BI 690517 resulteerde in een dosisafhankelijke verlaging van de plasma-aldosteronblootstelling (oppervlakte onder de curve). De placebogecorrigeerde reductie na 14 weken was 62% (95%BI: 41-76%) met BI 690517 20 mg-monotherapie en 66% (95%BI: 53-75%) met combinatietherapie met BI 690517 en empagliflozine.
• Vergeleken met placebo was er geen gemiddelde daling in de ochtendserumcortisolconcentratie vanaf de uitgangswaarde tot 14 weken in de behandelgroepen (BI 690517-monotherapie of combinatietherapie met BI 690517 en empagliflozine).

Veiligheid

• Voor de veiligheidsbeoordeling werden de monotherapie- en combinatietherapiegroepen samengevoegd. De frequentie van nadelig events was vergelijkbaar tussen de behandelgroepen (54% voor placebo, 55% voor BI 690517 3 mg, 61% voor BI 690517 10 mg en 62% voor BI 690517 20 mg). De frequentie van ernstige nadelig events was respectievelijk 7%, 5%, 8% en 8%.
• Er waren geen gevallen van ernstige, door het geneesmiddel veroorzaakte leverbeschadiging, ketoacidose of behandelingsgerelateerde sterfgevallen.
• Bijnierinsufficiëntie werd waargenomen bij 7 van 436 patiënten (2%) die werden behandeld met een dosis van BI 690517 en bij 1 van 147 (1%) van de placebobehandelde patiënten.
• Hyperkaliëmie trad op bij 6% van de patiënten die placebo kregen, bij 10% van degenen die BI 690517 3 mg kregen, bij 15% van degenen die BI 690517 10 mg namen en bij 18% van degenen die BI 690517 20 mg kregen, met of zonder empagliflozine. Er waren geen fatale gevallen van hyperkaliëmie en de meeste patiënten met hyperkaliëmie (86%) hoefden niet te worden behandeld.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Lancet.