PCSK9-remmer verlaagt LDL-c bij pediatrische patiënten met onvoldoende gereguleerde HeFH

Introductie en methoden

Achtergrond

Voor sommige pediatrische patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH) zijn hoge doses statines of andere lipidenverlagende therapieën (lipid-lowering therapies, LLT’s), zoals ezetimibe en galzuurbinders, niet voldoende om de LDL-c-streefwaarde te bereiken. De PCSK9-remmer alirocumab verlaagde de LDL-c-waarde tot 46% bij pediatrische patiënten met HeFH die onvoldoende onder controle was met statines, zoals bleek uit de fase 2-studie ODYSSEY KIDS (8-Week Open-Label, Sequential, Repeated Dose-Finding Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Alirocumab in Children and Adolescents With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Followed by an Extension Phase) [1].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van alirocumab bij pediatrische patiënten met onvoldoende gecontroleerde HeFH.

Methoden

Dit was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 153 pediatrische patiënten in de leeftijd van 8-17 jaar met HeFH en LDL-c ≥130 mg/dl die statines en/of andere LLT’s kregen, werden geïncludeerd. Na een inloopperiode van 4 weken en een screeningsperiode van 2 weken werden de deelnemers 2:1 gerandomiseerd naar subcutaan alirocumab of placebo gedurende 24 weken, naast stabiele LLT, in 2 opeenvolgende doseringscohorten (Q2W en Q4W). De dosering van alirocumab in elk cohort was gebaseerd op het lichaamsgewicht van de deelnemer: (1) tweewekelijkse dosering (Q2W): 40 mg indien<50 kg en 75 mg indien ≥50 kg en (2) maandelijkse dosering (Q4W): 150 mg indien <50 kg en 300 mg indien ≥50 kg. Als de LDL-c-waarde ≥110 mg/dl was na 8 weken, werd de alirocumabdosis na 12 weken aangepast naar 75 mg Q2W voor patiënten met een lichaamsgewicht <50 kg en naar 150 mg Q2W voor patiënten die ≥50 kg wogen, ongeacht het cohort.

Na afloop van de 24 weken durende dubbelblinde periode konden alle patiënten deelnemen aan een open-labelbehandelperiode om alirocumab gedurende maximaal 80 weken te ontvangen.

Uitkomstmaten

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was de procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de uitgangswaarde tot 24 weken in elk cohort. Belangrijke secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren de procentuele verandering in de LDL-c-waarde na 12 weken en in andere lipidenparameters, waaronder apoB, niet-HDL-c, totaal cholesterol, HDL-c, Lp(a), triglyceriden en apoA-1, na 12 en 24 weken. Aanvullende secundaire uitkomstmaten waren veiligheid, verdraagbaarheid en ontwikkeling van antialirocumabantistoffen na 24 weken.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Na 24 weken was het kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verschil in de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat (d.w.z.: procentuele verandering in LDL-c-waarde ten opzichte van uitgangswaarde) voor alirocumab versus placebo -43,3% (97,5%BI: -56,0% tot -30,7%; P<0,001) in het Q2W-cohort en -33,8% (97,5%BI: -46,4% tot -21,2%; P<0,001) in het Q4W-cohort. De LDL-c-verlaging met alirocumab was al aanwezig na 8 weken.
• Hiërarchische analyse van de eerste 12 belangrijke secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten toonde een significante reductie in apoB, niet-HDL-c en totaal cholesterol met alirocumab versus placebo in beide doseringscohorten na 12 en 24 weken (alle P<0,001), evenals een significante reductie in Lp(a) in beide cohorten na 24 weken (beide P≤0,02).
• Na 24 weken bereikten 38 patiënten (77,3%) die alirocumab kregen in het Q2W-cohort en 39 (76,3%) in het Q4W-cohort een LDL-c-waarde <130 mg/dl.
• Een LDL-c-reductie ≥50% na 24 weken werd waargenomen bij 10 patiënten (21,6%) in het Q2W-cohort (versus 0% in placebogroep) en bij 17 (32,4%) in het Q4W-cohort (versus 9,1% in placebogroep).
• Tijdens de open-labelperiode bleef de LDL-c-reductie duidelijk behouden bij patiënten die alirocumab hadden gekregen in de dubbelblinde periode, terwijl degenen die overschakelden van placebo naar alirocumab een LDL-c-verlaging lieten zien na 32 weken, die aanhield tot 104 weken. De LS-gemiddelde verandering in de LDL-c-waarde vanaf de uitgangswaarde tot 104 weken was -26,3% (SD: 28,0) in het Q2W-cohort en -23,9% (SD: 33,5) in het Q4W-cohort.

Veiligheid

• De frequentie van een nadelig event tijdens de dubbelblinde periode was 53,1% bij patiënten die alirocumab kregen en 52,0% bij patiënten die placebo kregen in het Q2W-cohort en respectievelijk 50,0% en 59,3% in het Q4W-cohort.
• De meeste nadelige events waren licht of matig van aard en er werd geen significant verschil in het aantal nadelige events waargenomen tussen de behandelgroepen.
• Ernstige nadelige events traden op bij 8,2% van de patiënten die alirocumab kregen en bij 4,0% van de patiënten die placebo kregen in het Q2W-cohort en bij respectievelijk 3,8% en 3,7% in het Q4W-cohort. De meeste ernstige nadelige events waren verdwenen tegen het einde van de dubbelblinde periode.
• Bij 2 patiënten in het Q4W-cohort traden nadelige events op die leidden tot stopzetting van alirocumab (syncope en niet-ernstige verstoring van aandacht en geheugen).

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JAMA Pediatr.