Geen verlaging van primaire eindpunt met ApoA-1-infusies bij AMI-patiënten met hoog risico

CSL 112 (Apolipoprotein A-I ) Infusions and Cardiovascular Outcomes in Patients With Acute Myocardial Infarction (ApoA-I Event ReducinG in Ischemic Syndromes II (AEGIS-II) Trial)

Gepresenteerd bij de ACC.24 Scientific Session door: Michael Gibson - Boston, MA, VS

Introductie en methoden

Hogere niveaus van HDL-c worden in verband gebracht met lagere cardiovasculaire events, maar pogingen in het verleden met nieuwe therapieën die het aantal HDL-c-deeltjes verhogen hebben cardiovasculaire events niet verminderd en sommige resulteerden zelfs in off-target toxiciteit. Een nieuwe gedachte in de 'HDL-hypothese' was het verbeteren van de HDL-functie in plaats van het verhogen van het aantal HDL-c-deeltjes. Daarom werd onderzocht of het verbeteren van de HDL-functie door infusies van ApoA-1, het primaire functionele bestanddeel van HDL, de uitkomsten zou verbeteren.

De HDL-functie wordt beoordeeld door de cholesteroluitstroomcapaciteit van macrofagen te meten. Macrofagen met radioactief cholesterol worden toegevoegd aan het bloed van de patiënt en de hoeveelheid radioactief cholesterol dat wordt opgenomen door HDL wordt gemeten. Er is aangetoond dat een verbeterde cholesterol efflux capaciteit (CEC) geassocieerd is met een verbeterde overleving bij patiënten na een acuut MI na 6 jaar, waarbij het voordeel al na 30 dagen begint.

CSL112 is humaan ApoA-1 gezuiverd uit humaan plasma en heeft het vermogen om de cholesterol efflux met een factor 4 te verhogen ten opzichte van baseline.

De AEGIS-II studie was een fase 3, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, event-gestuurde, parallel groepsstudie waarin 18.219 patiënten binnen 5 dagen na een MI na angio werden ingeschreven. Patiënten die in aanmerking kwamen, waren hoogrisicopatiënten met meervaatslijden en ofwel met medicijnen behandelde diabetes hadden of aan 2 van de volgende voorwaarden voldeden : ≥65 jaar, eerdere MI, PAD. De patiënten werden gerandomiseerd naar 4 wekelijkse infusies van 6 g CSL112 of placebo. Het primaire eindpunt van tijd tot het eerste optreden van cardiovasculaire sterfte, MI of beroerte werd beoordeeld na 90 dagen, en de belangrijke secundaire eindpunten na 180 en 365 dagen.

Belangrijkste resultaten

• Het primaire eindpunt trad op bij 4,9% in de CSL 112-groep versus 5,2% in de placebogroep (HR 0,93, 95%CI: 0,81-1,05, P=0,24).
• De belangrijkste secundaire eindpunten na 180 dagen en 365 dagen lieten vergelijkbare resultaten zien (respectievelijke HR 0,91, 95%CI: 0,81-1,01 en HR 0,93, 95%CI: 0,85-1,02).
• Er waren aanwijzingen van vermindering van MI-types in de CSL 112-groepen vergeleken met placebo, vooral voor stenttrombose.
• Wanneer werd gekeken naar verkennende subgroepen, hadden patiënten met baseline LDL-c ≥ 100 mg/dL een lager percentage events van het primaire eindpunt met CSL 112 vergeleken met placebo na 90 dagen (HR 0,69, 95%CI: 0,53-0,90, P=0,007) met vergelijkbare resultaten na 180 en 365 dagen. Er werd geen gunstig effect van CSL 112 waargenomen in de subgroep van patiënten met LDL-c < 100 mg/dL bij aanvang.
• Bij deze patiënten met hyperlipidemie bij aanvang (LDL-c ≥ 100 mg/dL) waren de events van individuele componenten van het primaire eindpunt (cardiovasculaire sterfte, MI of cardiovasculaire sterfte/MI) lager in de CSL 112-groep in vergelijking met de placebogroep.
• Over het algemeen werd het geneesmiddel goed verdragen. Er waren 14 overgevoelige events in de CSL112 groep vs. 4 in de placebogroep.

Conclusie

In de AEGIS-II studie verminderden vier wekelijkse infusies van CLS112 in vergelijking met placebo niet het primaire eindpunt van cardiovasculaire sterfte, MI of beroerte na 90 dagen bij patiënten na een acuut MI met meervatslijden en bijkomende risicofactoren. Gibson eindigde zijn presentatie met de opmerking dat het gunstige effect van ApoA-1 infusies bij hyperlipidemische patiënten biologisch plausibel is, maar dat de waarneming hypothesegenererend is en prospectieve validatie vereist.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de ACC.24 Scientific Session is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Eng J Med