APOC3 RNAi verlaagt effectief triglyceriden bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie

Plozasiran (ARO-APOC3, an Investigational RNAi Therapeutic, Demonstrates Profound and Durable Reductions in APOC3 and Triglycerides (TG) in Patients With Severe Hypertriglyceridemia (SHTG)- SHASTA-2 Final Study Results

Gepresenteerd bij de ACC.24 Scientific Session door: Daniel Gaudet, MD, PhD - Montreal, QB, Canada

Introductie en methoden

Plozasiran is een RNA-interferentie (RNAi)-therapeuticum. Het is een dubbelstrengs oligonucleotide dat de hepatocyten binnendringt en interfereert met de mRNA translatie van APOC3, wat resulteert in silencing van dit gen. APOC3 remt het katabolisme van triglyceriderijke lipoproteïnen (TRL) en de leverklaring via lipoproteïnelipase (LPL)-afhankelijke en LPL-onafhankelijke mechanismen, wat resulteert in verhoogde triglycerideniveaus (TG). Het silencen van APOC3 maakt daarom katabolisme van TRL en leverklaring mogelijk, wat leidt tot lagere TG-niveaus.

De SHASTA-2-studie was een dubbelblinde, fase 2b, placebogecontroleerde, dosisgerelateerde studie waarin plozasiran werd geëvalueerd bij patiënten met ernstige hypertriglyceridemie (SHTG), gedefinieerd als TG in de voorgeschiedenis van ≥500 mg/dL en een nuchtere TG van 500-4000 mg/dL tijdens de screeningsperiode. 229 Patiënten werden gerandomiseerd naar plozasiran 10 mg, 25 mg, 50 mg of placebo (1:1:1:1) en kregen injecties op week 0 en 12.

Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in TG ten opzichte van de baselinewaarde na 24 weken. Belangrijke secundaire eindpunten waren veranderingen in lipidenparameters en veiligheid. De patiënten werden gevolgd tot het einde van de studie op 48 weken.

Belangrijkste resultaten

• De LS gemiddelde % veranderingen in TG-niveaus ten opzichte van baselinewaarden na 24 weken waren -66%, -70%, -74% en -17% in respectievelijk de 10 mg, 25 mg, 50 mg plozasiran- en placebogroepen (voor alle plozasiran-groepen P<0,0001).
• Na 48 weken was de LS gemiddelde % verandering in TG-niveaus ten opzichte van de baselinewaarden -31% (P<0,05), -58% (P<0,0001), -53% (P<0,0001) en -7% in respectievelijk de 10 mg, 25 mg, 50 mg en placebogroepen.
• De LS gemiddelde % veranderingen in APOC3-niveaus ten opzichte van de baselinewaarden na 24 weken waren -79%, -72%, -78% en -1% in respectievelijk de 10 mg, 25 mg, 50 mg en placebogroepen (voor alle plozasirangroepen P<0,0001).
• Na 48 weken waren de LS gemiddelde % verandering in APOC3-niveaus ten opzichte van de baselinewaarden -34%, -48%, -47% en 4% in respectievelijk de 10 mg, 25 mg, 50 mg en placebogroepen (voor alle plozasirangroepen P<0,0001).
• Remnant cholesterol werd verlaagd (tot 62% op week 24 en 45% op week 48) en HDL-c niveaus werden verhoogd (tot 68% op week 24 en 38% op week 48).
• Meer dan 90% van de patiënten die met plozasiran werden behandeld, bereikten TG<500 mg/dL na 24 weken en onder de risico-afkapwaarde voor acute pancreatitis. Bovendien bereikte 50% van de patiënten waarden <150 mg/dL.
• Plozasiran werd goed verdragen. Er was een signaal voor meer verslechtering van de glykemische regulatie bij patiënten die plozasiran kregen, maar dit was van voorbijgaande aard.

Conclusie

Het RNAi-therapeuticum plozasiran verlaagde de waarden van TG, APOC3 en remnant cholesterol terwijl het HDL-c steeg na 24 weken voor alle doses bij patiënten met SHTG. Deze effecten hielden aan na 48 weken.

Daniel Gaudet zei dat deze bevindingen de verdere ontwikkeling van plozasiran in geplande fase 3-studies voor de behandeling van patiënten met chylomicronemie en SHTG ondersteunen.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de ACC.24 Scientific Session is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in JAMA Cardiol