Fase 2 studie met RNAi-therapeuticum als add-on antihypertensivum behaalt primair eindpunt

Zilebesiran in Combination With a Standard-of-care Antihypertensive in Patients With Inadequately Controlled Hypertension: Primary Results From the Phase 2 Kardia-2 Study

Gepresenteerd bij de ACC.24 Scientific Session door: Akshav Desai - Boston, MA, US

Introductie en methoden

Behandeling met zilebesiran, een RNAi-therapeuticum dat de aanmaak van angiotensinogeen in de lever onderdrukt, leidde tot aanhoudende verlagingen in systolische BD (SBD) na 6 maanden bij patiënten met lichte tot matige hypertensie in KARDIA-1. Het doel van de fase-2-KARDIA-2-studie was om de werkzaamheid en veiligheid van zilebesiran als add-on antihypertensivum te evalueren bij patiënten met ongecontroleerde hypertensie.

In KARDIA-2 werden in totaal 1500 patiënten (18-75 jaar) met onbehandelde hypertensie met poliklinische SBD bepaald tijdens zitten van ≥155-180 mmHg of behandelde hypertensie met 1-2 antihypertensiva en een poliklinische SBD bepaald tijdens zitten van ≥145-180 mmHg geïncludeerd. Patiënten begonnen eerst aan een open-label inloopperiode (≥4 weken), waarin ze in een 4:7:10 ratio gerandomiseerd werden naar indapamide 2,5 mg per dag, amlodipine 5 mg per dag of olmesartan 40 mg per dag. Na de inloopperiode kwamen patiënten met een gemiddelde ambulante SBD van ≥130-160 mmHg ondanks een ≥80% therapietrouw aan de protocolgespecificeerde antihypertensieve achtergrondtherapie in een dubbelblinde studieperiode van 6 maanden (n=672). Patiënten werden in de dubbelblinde studieperiode gerandomiseerd naar een enkele dosis zilebesiran 600 mg subcutaan of placebo, bovenop de geprotocolleerde achtergrond antihypertensiva (indapamidecohort: n=130, amlodipinecohort: n=241, en olmesartancohort: n=301). Aanvullende antihypertensiva waren toegestaan van maand 3 tot maand 6.

Het primaire eindpunt was de verandering vanaf baseline tot maand 3 in 24-uurs gemiddelde ambulante SBD. Voor het primaire eindpunt werd het volgende aantal patiënten geanalyseerd in respectievelijk de placebo- en zilebesiran-armen: 56 en 53 patiënten in het indapamidecohort, 100 en 99 patiënten in het amlodipinecohort, en 120 en 117 patiënten in het olmesartancohort.

Belangrijkste resultaten

• Zilebesiran verlaagde de 24-uurs gemiddelde ambulante SBD vanaf baseline tot maand 3 in alle behandelcohorten in vergelijking met placebo. De verschillen in kleinste-kwadratengemiddelde (least-squares mean, LSM) waren respectievelijk -12,1 mmHg (95%BI: -16,5 tot -7,6; P<0,001), -9,7 mmHg (95%BI: -12,9 tot -6,6; P<0,001), en -4,0 mmHg (95%BI; -7,6 tot -0,3; P=0,036) in de indapamide-, amlodipine- en olmesartancohorten.
• Zilebesiran verlaagde ook de poliklinische SBD vanaf baseline tot maand 3 in alle behandelcohorten in vergelijking met placebo (LSM-verschillen waren respectievelijk -18,5 mmHg [95%: -22,8 tot -14,2; P=0,001], -10,2 mmHg [95%CI: -13,5 tot -6,9; P<0,001] en -7,0 mmHg [95%CI: -6,9; P<0,001] in de indapamide-, amlodipine- en olmesartancohorten).
• Placebogecorrigeerde verschillen in ambulante SBD hielden stand vanaf baseline tot maand 6 in de indapamide- en amlodipinecohorten ondanks add-on antihypertensieve therapie, maar niet in het olmesartancohort. LSM-verschillen in gemiddelde ambulante SBD waren respectievelijk -11,0 mmHg (95%BI: -14,6 tot -7,3; P<0,001), -7,9 mmHg (95%BI: -10,6 tot -5,3; P<0,001), en -1,6 mmHg (95%BI: -4,4 tot -1,2; P=0,26) in de indapamide-, amlodipine- en olmesartancohorten.
• Placebogecorrigeerde verschillen in poliklinische SBD hielden stand vanaf baseline tot maand 6 in alle behandelcohorten. LSM-verschillen in poliklinische SBD waren respectievelijk -13,6 mmHg (95%BI: -16,9 tot -10,3; P<0,001), -8,6 mmHg (95%BI: -10,9 tot -6,3; P<0,001), en -4,6 mmHg (95%BI: -6,8 tot -2,4; P<0,001) in de indapamide-, amlodipine- en olmesartancohorten.
• Er waren geen sterfgevallen of nadelige events die leidden tot stopzetting van de studie. Er werden verhoogde percentages milde hyperkaliëmie, hypotensie en eGFR-daling ≥30% waargenomen in de zilebesiranarmen vergeleken met de placeboarmen, maar de meeste van deze events waren niet ernstig, kortdurend en verdwenen zonder interventie.

Conclusie

In KARDIA-2 verlaagde een behandeling met een enkele subcutane dosis van zilebesiran 600 mg versus placebo de 24-uurs gemiddelde ambulante en poliklinische SBD vanaf baseline tot maand 3 wanneer deze werd toegevoegd aan een diureticum, calciumkanaalblokker of ARB met maximale dosis.

Volgens Akshav Desai "lijken de resultaten het potentieel te ondersteunen voor het combineren van tweejaarlijkse dosering van zilebesiran met standaard antihypertensiva om additieve bloeddrukverlagingen te bereiken".

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de ACC.24 Scientific Session is verstrekt -