Fase 3-resultaten voor nieuwe PCSK9-remmer bij patiënten met HVZ of hoog/zeer hoog HVZ-risico

Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Phase 3, Study to Evaluate Lerodalcibep Long-term Efficacy and Safety in Patients With, or at Very-high or High Risk, For Cardiovascular Disease on Stable Lipid-lowering Therapy

Gepresenteerd bij de ACC.24 Scientific Session door: Eric Klug - Johannesburg, Zuid-Afrika

Introductie en methoden

Lerodalcibep is een klein recombinant-fusie-eiwit dat bestaat uit een PCSK9-bindend domein (adnectine) dat gefuseerd is met humaan serumalbumine, waardoor de plasmahalfwaardetijd is verlengd en maandelijkse injectie van een klein volume mogelijk is. Een recente fase 2-studie liet zien dat deze PCSK9-remmer van de derde generatie de LDL-c-waarde verlaagde met >70% na 12 weken bij patiënten met LDL-c >80 mg/dl ondanks maximaal getolereerde statinetherapie, zonder veiligheidsrisico’s.

De LIBerate-HR-studie (Study of Long-Term Efficacy and Safety of LIB003 in CVD or High Risk for CVD Patients Needing Further LDL-C Reduction) was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT. In dit onderzoek werden 922 patiënten met LDL-c ≥70 mg/dl (als ze HVZ of een zeer hoog risico op HVZ hadden) of LDL-c ≥100 mg/dl (als ze een hoog risico op HVZ hadden) ondanks het gebruik van stabiele orale lipidenverlagende therapie gerandomiseerd in een 2:1-verhouding naar subcutaan lerodalcibep 300 mg (1,2 ml) eenmaal per maand (n=615) of placebo (n=307) gedurende 52 weken. Ongeveer de helft van de studiedeelnemers had een hoog of zeer hoog HVZ-risico, maar geen HVZ.

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren de procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de aanvang van de studie tot 52 weken en de gemiddelde LDL-c-verandering na 50 en 52 weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de veiligheid, de immunogeniciteit, de verandering in andere lipidenparameters en het bereiken van de door de ESC/EAS aanbevolen LDL-c-streefwaarden uit 2019.

Belangrijkste resultaten

• De aangepaste intention-to-treat-analyse toonde dat de procentuele LDL-c-verandering vanaf de studiaanvang tot 52 weken -56,33% was bij patiënten die waren behandeld met lerodalcibep (n=546) en -0,14% bij placebobehandelde patiënten (n=274) (placebogecorrigeerde verandering: -56,19%; P<0,0001).
• De gemiddelde LDL-c-verandering na 50 en 52 weken was -63,25% in de lerodalcibepgroep en -0,56% in de placebogroep (placebogecorrigeerde verandering: -62,69%; P<0,0001).
• Van de patiënten die lerodalcibep kregen, bereikte ≥90% de ESC-streefwaarden uit 2019 (d.w.z.: ≥50% LDL-c-reductie, en LDL-c<70 mg/dl bij hoog HVZ-risico of LDL-c <55 mg/dl bij HVZ of zeer hoog HVZ-risico) vergeleken met ≤28% van de placebobehandelde patiënten.
• Bij patiënten met een hoog of zeer hoog HVZ-risico voldeed circa 90% van degenen die lerodalcibep kregen ook aan een of beide van deze strengere LDL-c-streefwaarden, vergeleken met ≤32% van de placebobehandelde patiënten.
• Na 52 weken resulteerde de lerodalcibepbehandeling in een placebogecorrigeerde reductie ten opzichte van de uitgangswaarde in niet-HDL-c van 47,3%, apoB van 43%, Lp(a) van 33,4% en triglyceriden van 16,5% en in een placebogecorrigeerde toename in HDL-c van 6,5%.
• De lerodalcibep- en placebogroepen verschilden niet in de frequentie van nadelige events (±70%), nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel (±4,5%) of ernstige nadelige events (±13%).
• Het aantal injectieplaatsreacties was hoger in de lerodalcibepgroep dan in de placebogroep (6,9% vs. 0,3%), maar deze waren licht tot matig ernstig en van voorbijgaande aard en leidden niet tot een verschil in de frequentie van stopzetting.
• Behandeling met lerodalcibep was niet geassocieerd met de ontwikkeling van antigeneesmiddelantistoffen of neutraliserende antistoffen die de suppressie van vrij PCSK9 of de LDL-c-werkzaamheid verminderden.

Conclusie

Bij patiënten met een verhoogde LDL-c-waarde en een voorgeschiedenis van HVZ of een hoog of zeer hoog HVZ-risico resulteerden maandelijkse injecties met lerodalcibep, in aanvulling op stabiele orale lipidenverlagende therapie, in een LDL-c-reductie van circa 60% na 52 weken vergeleken met placebo. Ongeveer 90% van de patiënten met lerodalcibep voldeed aan de nieuwe, strenge LDL-c-streefwaarden die de ESC aanbeveelt, zelfs degenen met een hoog of zeer hoog HVZ-risico. De PCSK9-remmer verlaagde ook andere lipidenparameters en werd in het algemeen goed verdragen.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de ACC.24 Scientific Session is verstrekt -