Significante afname van TG bij familiare chylomicronemie-syndroom met APOC3 ASO

A Randomized, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Olezarsen in Patients With Familial Chylomicronemia Syndrome – The Balance trial

Gepresenteerd bij de ACC.24 Scientific Session door: Prof. dr. Erik Stroes - Amsterdam UMC

Introductie en methoden

Familiair chylomicronemie-syndroom (FCS) is een zeldzame genetische aandoening die ernstige hypertriglyceridemie veroorzaakt. Patiënten met FCS hebben een 360-voudig verhoogd risico op acute pancreatitis in vergelijking met mensen met normale triglyceridenwaarden. Bovendien is het risico op sterfte twee keer zo hoog bij ernstige hypertriglyceridemie in vergelijking met normale triglycerideniveaus. Er is een behoefte aan behandeling voor deze patiënten, omdat ze minimaal tot niet reageren op conventionele TG-verlagende therapieën.

Olezarsen is een GalNAc3-geconjugeerd antisense oligonucleotide (ASO) dat is ontworpen om zich te richten tegen APOC3 mRNA in de lever. Het is aangetoond dat het verlagen van ApoC-III de circulerende triglycerideniveaus verlaagt.

In de Balance-studie werden patiënten met genetisch geïdentificeerd FCS en nuchtere TG≥880 mg/dL (10 mmol/L) gerandomiseerd naar olezarsen 80 mg SC elke 4 weken (n=22), olezarsen 50 mg SC elke 4 weken (n=21) of placebo (n=23). Een voorgeschiedenis van pancreatitis binnen 10 jaar voorafgaand aan de screening was aanwezig bij ≥65% van de patiënten. De follow-up duurde tot week 53.

Het primaire eindpunt was de % verandering in nuchtere TG vanaf de baselinewaarde tot 6 maanden. Secundaire eindpunten waren de % verandering in lipidenparameters en het aantal gevallen van pancreatitis.

Belangrijkste resultaten

• Na 6 maanden was de placebogecorrigeerde LSM van % verandering in nuchtere TG's -22,4% (P=0,078) in de olezarsen 50 mg groep en -43,5% (P<0,001) in de 80 mg groep.
• Voor placebo gecorrigeerde LSM % verandering in nuchtere ApoC-III was -65,5% in de olezarsen 50 mg groep en -73,7% in de olezarsen 80 mg groep.
• Watervalplots toonden aan dat de daling van ApoC-III gedurende 12 maanden aanhield bij de meerderheid van de met olezarsen behandelde patiënten.
• Er was 1 pancreatitisevent in de olezarsen 50 mg groep, 1 in de olezarsen 80 mg groep en 11 (in 7 patiënten) in de placebogroep. De gemiddelde rate ratio voor het beoordeelde acute pancreatitis eindpunt was 0,12 (95%CI: 0,022-0,656) met een verlaagd eventpercentage in de gepoolde olezarsen-groep vergeleken met de placebogroep.
• Een groter deel van de met placebo behandelde patiënten ervoer SAE's. Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde SAE's en geen klinisch significante veranderingen in het aantal bloedplaatjes of in de lever- en nierfunctie.

Conclusie

Bij patiënten met FCS verminderde 80 mg olezarsen - een ASO gericht tegen APOC3 mRNA - de TG-waarden significant na 6 maanden in de Balance-studie. De effecten van olezarsen op de TG- en APOC-III-waarden hielden maandenlang aan. Een signaal voor verminderde pancreatitisincidenten met olezarsen werd waargenomen na 12 maanden. Bovendien was het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van olezarsen gunstig.

Erik Stroes concludeerde: "Olezarsen kan een nieuwe therapie zijn om de plasma TG-waarden en acute pancreatitis bij patiënten met FCS te verminderen.

• Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens de ACC.24 Scientific Session is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Eng J Med