Gepoolde analyse toont consistente gunstige effecten van GLP-1RA bij obesitasgerelateerd HFpEF

Introductie en methoden

Achtergrond

In de STEP-HFpEF-studie leidde behandeling met semaglutide tot vermindering van de HF-klachten, de fysieke beperkingen en het lichaamsgewicht en verbetering van de inspanningsfunctie in vergelijking met placebo bij patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF maar geen DM2 [1]. De GLP-1RA verbeterde ook de HF-uitkomsten bij patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF én DM2, hoewel ze minder gewicht verloren, zo bleek uit de daaropvolgende STEP-HFpEF DM-studie [2].

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van gegevens op individueel patiëntniveau van de STEP-HFpEF- en STEP-HFpEF DM-studies wilden de auteurs een definitievere beoordeling geven van de effecten van semaglutide bij patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF en met of zonder DM2 over een breed scala aan uitkomsten en onderzoeken of deze effecten hetzelfde waren bij belangrijke patiëntensubgroepen.

Methoden

De studies STEP-HFpEF (Research Study to Investigate How Well Semaglutide Works in People Living With Heart Failure and Obesity; n=529) en STEP-HFpEF DM (Effect of Semaglutide 2.4 mg Once-weekly on Function and Symptoms in Subjects With Obesity-related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, and Type 2 Diabetes; n=616) waren internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s. In beide onderzoeken werden patiënten met LVEF ≥45%, HF-klachten van NYHA klasse II-IV, KCCQ – Clinical Summary Score (CSS) <90 punten en BMI ≥30 kg/m² gerandomiseerd naar subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week of placebo gedurende 52 weken. De mediane follow-upduur was 401 dagen (IQR: 400-404).

In de STEP-HFpEF-studie werden patiënten met diabetes of HbA1c ≥6,5% geëxcludeerd, terwijl de inclusiecriteria voor de STEP-HFpEF DM-studie een DM2-diagnose ≥90 dagen voor de screening en HbA1c ≤10% waren. Naast het studiegeneesmiddel kregen deelnemers aan de STEP-HFpEF DM-studie ook een onderhoudsbehandeling met glucoseverlagende medicatie.

De effecten van semaglutide op de coprimaire uitkomstmaten werden onderzocht in 14 vooraf gespecificeerde subgroepen, gestratificeerd naar onder andere leeftijd (<64 jaar vs. ≥65 tot <75 jaar vs. ≥75 jaar), geslacht, geografische regio (Noord-Amerika vs. Europa vs. overig), BMI (<35 kg/m² vs. ≥35 kg/m² tot <40 kg/m² vs. ≥40 kg/m²) en LVEF (45%–49% vs. 50%–59% vs. ≥60%).

Uitkomstmaten

De coprimaire uitkomstmaten waren de verandering in de KCCQ-CSS en de procentuele verandering in het lichaamsgewicht vanaf de aanvang van de studie tot 52 weken. Bevestigende secundaire uitkomstmaten waren de verandering in de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD) vanaf de studieaanvang tot 52 weken; een hiërarchische samengestelde uitkomstmaat bestaande uit totale sterfte, HF-events (ziekenhuisopname of urgent ziekenhuisbezoek waarvoor intraveneuze therapie nodig was), verschil in de verandering in de KCCQ-CSS vanaf de studieaanvang tot 52 weken van ≥15, ≥10 of ≥5 punten en verschil in de verandering in de 6MWD vanaf de studieaanvang tot 52 weken van ≥30 m; en de verandering in de CRP-waarde vanaf de studieaanvang tot 52 weken.

Veiligheidsuitkomstmaten waren onder meer ernstige nadelige events en nadelige events van speciaal belang, zoals nadelige events die leidden tot blijvende stopzetting van de behandeling, en klinisch significante episoden van hypoglykemie en nieuwe of verslechterende diabetische retinopathie (alleen STEP-HFpEF DM).

Belangrijkste resultaten

Coprimaire uitkomstmaten

• In de gepoolde onderzoekspopulatie was de gemiddelde verandering in de KCCQ-CSS vanaf de studieaanvang tot 52 weken groter bij patiënten die werden behandeld met semaglutide (n=573) dan bij degenen die placebo kregen (n=572) (15,0 vs. 7,5 punten; verschil: 7,5 punten; 95%BI: 5,3-9,8; P<0,0001).
• De gemiddelde procentuele verandering in het lichaamsgewicht was ook groter in de semaglutide- dan in de placebogroep (-11,4% vs. -3,0%; verschil: -8,4%; 95%BI: -9,2% tot -7,5%; P<0,0001).

Bevestigende secundaire uitkomstmaten

• Een grotere verbetering in de 6MWD vanaf de studieaanvang tot 52 weken werd waargenomen in de semaglutidegroep vergeleken met de placebogroep (16,7 vs. -0,3 m; verschil: 17,1 m; 95%BI: 9,2-25,0; P<0,0001).
• Behandeling met semaglutide versus placebo leidde tot meer winsten op de hiërarchische samengestelde uitkomstmaat (winratio: 1,65; 95%BI: 1,42-1,91; P<0,0001).
• De semaglutidegroep liet ook een grotere CRP-daling zien dan de placebogroep (geschatte behandelratio: 0,64; 95%BI: 0,56-0,72; P<0,0001).

Subgroepanalyse

• Subgroepanalyse toonde significante interactie voor het behandeleffect van semaglutide versus placebo op de KCCQ-CSS met de mediane NT-proBNP-waarde, gebruik van lisdiuretica, gebruik van RAAS-remmers en een voorgeschiedenis van AF (alle P voor interactie<0,05). Voor gewichtsverandering werd significante interactie met geslacht en ras waargenomen, hoewel het aantal niet-witte deelnemers klein was.
• Voor de coprimaire uitkomstmaten was de werkzaamheid van semaglutide grotendeels gelijk voor subgroepen gestratificeerd naar leeftijd, geografische regio, BMI bij studieaanvang, LVEF, systolische bloeddruk, CRP-waarde of hartfrequentie.

Veiligheidsbeoordeling

• De frequentie van ernstige nadelige events was 161 in de semaglutidegroep (28,7 per 100 patiëntjaren) en 301 in de placebogroep (52,7 per 100 patiëntjaren), waarvan de meeste hartaandoeningen of infecties en infestaties waren.
• Het aantal nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel was hoger in de semaglutide- dan in de placebogroep (92 (16,4 per 100 patiëntjaren) vs. 51 (8,9 per 100 patiëntjaren)), waarvan de meeste gastro-intestinale aandoeningen waren.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Lancet.