Prognostische markers voor identificatie van ATTR-CM-patiënten met hoger sterfterisico

Introductie en methoden

Achtergrond

Transthyretine-gemedieerde amyloïdcardiomyopathie (ATTR-CM) is een progressieve en dodelijke ziekte die wordt gekenmerkt door de afzetting van amyloïde fibrillen, die bestaan uit verkeerd gevouwen TTR-aggregaten, in het myocardium. Om te kunnen beslissen over de behandeling, is er dringend behoefte aan breed toepasbare markers van ziekteprogressie.

Onlangs werd een stijging van de NT-proBNP-waarde geïdentificeerd als een marker van ziekteprogressie in een klein cohort van patiënten met niet-erfelijke (wildtype) ATTR-CM [1], maar dit moet nog worden gevalideerd bij patiënten met de erfelijke vorm en bij patiënten die een ziektemodificerende behandeling krijgen. Poliklinische intensivering van diuretica (outpatient diuretic intensification, ODI) heeft een directe invloed op de NT-proBNP-waarde en is een sterke onafhankelijke voorspeller van de prognose bij patiënten met HF [2-4], vergelijkbaar met een verhoging van de NT-proBNP-waarde [5].

Doel van de studie

De auteurs beoordeelden het prognostische belang van een NT-proBNP-stijging en ODI als markers van ziekteprogressie in een groot cohort van patiënten met ATTR-CM.

Methoden

Dit was een retrospectieve, multinationale, longitudinale studie van 2275 patiënten die waren gediagnosticeerd met ATTR-CM in 7 gespecialiseerde verwijscentra in de periode 2005-2022. De studiepopulatie werd verdeeld in een ontwikkelingscohort, dat bestond uit patiënten van het National Amyloidosis Centre (NAC) cohort in Londen in het Verenigd Koninkrijk (n=1598), en een extern validatiecohort, bestaande uit patiënten van de overige 6 centra (VS (1), Oostenrijk (1) en Italië (4); n=677). In het NAC-cohort hadden 1110 patiënten (68,8%) wildtype ATTR-CM (wtATTR-CM), 252 patiënten (15,8%) p.(V142I) erfelijke ATTR-CM (hATTR-CM) en 236 patiënten (14,8%) niet-p.(V142I) hATTR-CM. ODI werd gedefinieerd als de start van lisdiuretica of verhoging van de dosis (furosemide-equivalent) na de diagnose.

Uitkomstmaten

In landmark-overlevingsanalyses werd de relatie onderzocht van NT-proBNP-progressie (gedefinieerd als NT-proBNP-stijging >700 ng/l en >30%) of ODI na 1 jaar met totale sterfte vanaf het moment van de follow-upbeoordeling na 1 jaar.

Belangrijkste resultaten

NT-proBNP-progressie

• Tussen de dag waarop de diagnose werd gesteld en het follow-upbezoek van 1 jaar vertoonden 551 NAC-patiënten (34,5%) en 204 patiënten (30,1%) in het externe validatiecohort NT-proBNP-progressie.
• In het NAC-cohort (mediane follow-upduur vanaf eerste jaar: 32,7 maanden) hadden patiënten met NT-proBNP-progressie een hoger sterftecijfer (25,0 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 22,4-27,8) dan patiënten zonder progressie (14,0 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 12,8-15,4; HR: 1,82; 95%BI: 1,57-2,10; P<0,001). Een vergelijkbare associatie werd gevonden bij patiënten met de verschillende vormen van ATTR-CM (bij patiënten met wtATTR-CM [HR: 1,62; 95%BI: 1,40-2,00], p.(V142I) hATTR-CM [HR: 1,72; 95%BI: 1,27-2,32] en niet-p.(V142I) hATTR-CM [HR: 2,33; 95%BI: 1,52-3,57]).
• In het externe validatiecohort (mediane follow-upduur vanaf eerste jaar: 22,6 maanden) was NT-proBNP-progressie ook geassocieerd met verhoogde mortaliteit (18,4 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 14,8-22,9 vs. 10,6 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 8,8-12,8; HR: 1,75; 95%BI: 1,32-2,33; P<0,001).
• In de subgroep van patiënten die een ziektemodificerende behandeling kregen of waren geïncludeerd in een klinische studie (n=515), vertoonden 131 patiënten (25,4%) NT-proBNP-progressie, wat geassocieerd was met een verhoogd risico op mortaliteit (HR: 3,02; 95%BI: 1,87-4,87; P<0,001).

Poliklinische intensivering van diuretica

• Na 1 jaar was ODI gerapporteerd voor 451 NAC-patiënten (28,2%) en 301 patiënten (44,5%) in het externe validatiecohort.
• In het NAC-cohort hadden patiënten met ODI een hoger sterftecijfer dan patiënten zonder ODI (26,5 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 23,6-29,7 vs. 14,3 sterfgevallen per 100 patiëntjaren; 95%BI: 13,1-15,7; HR: 1,88; 95%BI: 1,62-2,18; P<0,001). ODI was geassocieerd met een verhoogd sterfterisico bij alle ATTR-CM-subtypen (HR: 1,76; 95%CI: 1,48-2,11 bij patiënten met wtATTR-CM; HR: 1,47; 95%CI: 1,08-2,01 bij patiënten met p.(V142I) hATTR-CM; en HR: 3,65; 95%CI: 2,29-5,81 bij patiënten met niet-p.(V142I) hATTR-CM).
• In het externe validatiecohort was het sterftecijfer respectievelijk 18,0 sterfgevallen per 100 patiëntjaren (95%BI: 15,1-21,7) bij patiënten met ODI en 8,8 sterfgevallen per 100 patiëntjaren bij patiënten zonder ODI (95%BI: 7,0-11,1) (HR: 2,05; 95%BI: 1,53-2,74; P<0,001).
• In de subgroep van patiënten die een ziektemodificerende behandeling kregen of waren geïncludeerd in een klinische studie, hadden 143 (27,7%) te maken met ODI, wat ook geassocieerd was met een hoger sterfterisico (HR: 2,77; 95%BI: 1,72-4,45; P<0,001).

Combinatie van NT-proBNP-progressie en poliklinische intensivering van diuretica

• In het NAC-cohort hadden patiënten met NT-proBNP-progressie óf ODI na 1 jaar een verhoogd sterfterisico vergeleken met patiënten met een stabiele NT-proBNP-waarde en een stabiele diureticumdosis (HR: 1,93; 95%BI: 1,65-2,27; P<0,001), net als patiënten met zowel NT-proBNP-progressie als ODI (HR: 2,98; 95%BI: 2,42-3,67; P<0,001).
• In het externe validatiecohort hadden patiënten met NT-proBNP-progressie óf ODI na 1 jaar (HR: 1,94; 95%BI: 1,36-2,77; P<0,001) en patiënten met zowel NT-proBNP-progressie als ODI (HR: 3,23; 95%BI: 2,17-4,79; P<0,001) een hoger sterfterisico dan patiënten met een stabiele NT-proBNP-waarde en een stabiele diureticumdosis.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.